1-[6-[((17Β)-3-雌酮-1,3,5[10]-三烯-17-基)氨基]乙基]-1H-吡咯-2,5-二酮 | 112648-68-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 1-[6-[((17Β)-3-雌酮-1,3,5[10]-三烯-17-基)氨基]乙基]-1H-吡咯-2,5-二酮
• 中文别名: 1-[6-[((17β)-3-雌酮-1,3,5[10]-三烯-17-基)氨基]乙基]-1H-吡咯-2,5-二酮
• 英文名称: 1-(6-((3-Methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl)amino)hexyl)-1H-pyrrole-2,5-dione
• 英文别名: 1-[6-[[(8R,9S,13S,14S,17S)-3-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]amino]hexyl]pyrrole-2,5-dione
• CAS: 112648-68-7
• 化学式: C₂₉H₄₀N₂O₃
• 分子量: 464.6
• InChiKey: LUFAORPFSVMJIW-ZRJUGLEFSA-N

物化性质

• 沸点：
  617.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  乙醇：0.7 mg/mL
• 稳定性/保质期：

  在常温常压下稳定，应避免与强氧化剂接触。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.66
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

U73122 是一种强效磷脂酶 C (PLC) 抑制剂。它能够减少激动剂诱导的血小板和中性粒细胞中的 Ca²⁺ 增加，并有效地抑制人 5-脂氧合酶 (5-LO)。

靶点

Target	Value
PLC	()

体外研究

U73122 显著抑制了多种激动剂，包括胶原蛋白、凝血酶、ADP 和花生四烯酸诱导的人血小板聚集，IC₅₀ 值在 1-5 μM 范围内。此外，它还剂量依赖性地抑制了由凝血酶或 U-46619 抑制的血小板可溶组分催化的磷脂酰肌醇 (PI) 水解作用，C5a、FMLP、PAF 和 LTB₄ 诱导的中性粒细胞髓过氧化物酶（MPO）和 12-亚甲基环十二烷酸 (B12-BP) 的释放。这些 IC₅₀ 值分别为 MPO：60 nM；B12-BP：105-140 nM。U73122 还能有效抑制由 C5a 或 FMLP 激活的中性粒细胞产生超氧阴离子，IC₅₀ 值分别为 160 和 300 nM。

在体外研究中，U73122 显著抑制了重组人 PLC-β₂ 的活性（IC₅₀ 约为 6 μM）。它对 PLC-β₁、PLC-β₃ 或 PLC-β₄ 的作用较弱。此外，在人中性粒细胞中，U73122 减少了白介素 -8 和白三烯 B₄ 引起的 Ca²⁺ 增加。

在未分化的 NG108-15 细胞中，1 μM U73122 阻断了缓激肽 (BK) 诱导的细胞内自由 Ca²⁺ 的增加。U73122 是 G 蛋白介导的胰腺泡中磷脂酶 C 激活的相对特异性抑制剂，在最大作用浓度下（10 μM），它分别抑制了缩胆囊素或乙酰胆碱刺激的 PI 水解作用 81% 和 73%。在 fura-2 载体的胰腺泡中，U73122 (10 μM) 抑制了高浓度促分泌素诱导的 [Ca²⁺]i 增加。

此外，在无细胞胶束系统中，U73122 浓度和时间依赖性地增加了 hPLCβ₃ 的活性，酶活性最高可增加 8 倍（EC₅₀ 为 13.6 μM）。这种活化需要半胱氨酸的共价修饰。同时，它还能激活 hPLCγ₁（>10 倍）和 hPLCβ₂ (~2 倍)；然而，PLC δ₁ 并不会被 U73122 激活或抑制。

体内研究

在体内研究中，U73122 (30 mg/kg, 腹腔注射) 抑制了角叉菜胶处理 1 小时和 3 小时后大鼠后爪 65% 和 80% 的水肿。此外，在狗体内，U73122 (0.1 mg/mL) 分别抑制了角叉菜胶诱导的 65% 巨噬细胞和 74% 淋巴细胞积累到皮下腔隙。在小鼠腹膜炎模型中，U73122 (30 mg/kg, 腹腔注射) 完全抑制了脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞和淋巴细胞浸润，并且减少了前列腺素 E₂ (80%) 的产生；同时它还抑制了 12-氧代 -14- 羧基环十二烷酸 (TPA) 引起的小鼠耳肿胀。

文献信息

• [EN] MODULATORS OF THE G PROTEIN-COUPLED MAS RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS POUR LE RÉCEPTEUR MAS COUPLÉ À LA PROTÉINE G ET TRAITEMENT DES TROUBLES QUI Y SONT APPARENTÉS
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2013070657A1

  公开（公告）日：2013-05-16

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof that are useful in methods of treatment and alleviation of diseases and disorders of the heart, brain, kidney, immune, and reproductive system resulting from ischemia, or reperfusion subsequent to ischemia, and any downstream complication(s) related thereto. The present invention further relates to methods of treatment and alleviation of diseases and disorders of the vasculature resulting from vasoconstriction or hypertension and any downstream complication(s) resulting from elevated blood pressure and/or reduced tissue perfusion.

  本发明涉及式（I）化合物及其药用可接受的盐、溶剂和水合物，这些化合物在治疗和缓解由缺血引起的心脏、脑、肾脏、免疫系统和生殖系统的疾病和紊乱方面具有用处，或者在缺血后再灌注引起的疾病和障碍，以及与之相关的任何下游并发症。本发明还涉及治疗和缓解由血管收缩或高血压引起的血管疾病和障碍的方法，以及由高血压和/或组织灌注减少引起的任何下游并发症。
• MODULATORS OF THE G PROTEIN-COUPLED MAS RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
  申请人：ARENA PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20140309192A1

  公开（公告）日：2014-10-16

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof: that are useful in methods of treatment and alleviation of diseases and disorders of the heart, brain, kidney, immune, and reproductive system resulting from ischemia, or reperfusion subsequent to ischemia, and any downstream complication(s) related thereto. The present invention further relates to methods of treatment and alleviation of diseases and disorders of the vasculature resulting from vasoconstriction or hypertension and any downstream complication(s) resulting from elevated blood pressure and/or reduced tissue perfusion.

  本发明涉及公式（I）的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，这些化合物对于治疗和缓解由缺血引起的心脏、脑、肾脏、免疫和生殖系统的疾病和障碍以及缺血后再灌注及其相关的任何下游并发症具有用处。本发明还涉及治疗和缓解由血管收缩或高血压引起的血管病变及由升高的血压和/或组织灌注减少引起的任何下游并发症的方法。
• Irrigation solution and use thereof for the perioperative inhibition of pain/inflammation and/or spasm at a vascular structure
  申请人：Omeros Corporation

  公开号：EP1609477A1

  公开（公告）日：2005-12-28

  A method and solution for perioperatively inhibiting a variety of pain and inflammation and spasm processes at a vascular structure during an intervascular procedure. The solution includes multiple pain and inflammation inhibitory agents and spasm inhibitory agents in a physiologic base, such as saline or lactated Ringer's solution. Depending on the application, the pain and inflammation agents included in the solution may include: (1) serotonin receptor antagonists; (2) serotonin receptor agonists; (3) histamine receptor antagonists; (4) bradykinin receptor antagonists: (5) kallikrein inhibitors; (6) tachykinin receptor antagonists, including neurokinin1 and neurokinin2 receptor subtype antagonists; (7) calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists; (8) interleukin receptor antagonists; (9) inhibitors of enzymes active in the synthetic pathway for arachadonic acid metabolites, including (a) phospholipase inhibitors, including PLA2 isoform and PLCγ isoform inhibitors, (b) cyclooxygenase inhibitors, and (c) lipooxygenase inhibitors; (10) prostanoid receptor antagonists including eicosanoid EP-1 and EP-2 receptor subtype antagonists and thromboxane receptor subtype antagonists; (11) leukotriene receptor antagonists including leukotriene B4 and D4 receptor subtype antagonists; (12) opioid receptor agonists, including mu-opiate, delta-opiate, and kappa-opiate receptor subtype agonists; (13) purinoceptor agonists and antagonists including P2X receptor antagonists and P2Y receptor agonists; (14) adenosine triphosphate (ATP) sensitive potassium channel openers; and (15) calcium channel antagonists. Suitable anti-inflammatory/anti-pain agents which also act as anti-spasm agents include serotonin receptor antagonists, tachykinin receptor antagonists, ATP-sensitive potassium channel openers and calcium channel antagonists. Other agents which may be utilized in the solution specifically for their anti-spasm properties including endothelin receptor antagonists and the nitric oxyde donors (enzyme activators). The solution is used to continuously irrigate a wound during an operative/interventional procedure for preemptive inhibition of pain and inflammation, as well as vascular and smooth muscle spasm, while avoiding undesirable side effects associated with oral, intramuscular or intravenous application of larger doses of the agents. The solution is useful for intravascular procedures.

  一种方法和溶液，用于在血管间手术期间围手术期抑制血管结构的各种疼痛、炎症和痉挛过程。该溶液包括生理基质（如生理盐水或乳酸林格氏液）中的多种疼痛和炎症抑制剂及痉挛抑制剂。根据不同的应用，溶液中包含的止痛和炎症抑制剂可包括(1) 血清素受体拮抗剂； (2) 血清素受体激动剂； (3) 组胺受体拮抗剂； (4) 缓激肽受体拮抗剂：(5) 降凝血酶抑制剂；(6) 速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽 1 和神经激肽 2 受体亚型拮抗剂；(7) 降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂；(8) 白细胞介素受体拮抗剂；(9) 花生四烯酸代谢物合成途径中活性酶的抑制剂，包括：(a) 磷脂酶抑制剂，包括 PLA2 同工酶和 PLCγ 同工酶抑制剂；(b) 环氧化酶抑制剂；(c) 脂氧化酶抑制剂；(10) 类固醇受体拮抗剂，包括类二十烷酸 EP-1 和 EP-2 受体亚型拮抗剂和血栓素受体亚型拮抗剂； (11) 白三烯受体拮抗剂，包括白三烯 B4 和 D4 受体亚型拮抗剂；(12) 阿片受体激动剂，包括μ-阿片、δ-阿片和卡帕-阿片受体亚型激动剂； (13) 嘌呤受体激动剂和拮抗剂，包括 P2X 受体拮抗剂和 P2Y 受体激动剂； (14) 对三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾通道开放剂；以及 (15) 钙通道拮抗剂。合适的消炎/止痛剂也可作为抗痉挛剂，包括血清素受体拮抗剂、速激肽受体拮抗剂、ATP 敏感性钾通道开放剂和钙通道拮抗剂。溶液中可使用的其他抗痉挛药剂包括内皮素受体拮抗剂和一氧化氮供体（酶激活剂）。该溶液用于在手术/介入治疗过程中持续冲洗伤口，以预先抑制疼痛和炎症以及血管和平滑肌痉挛，同时避免口服、肌肉注射或静脉注射大剂量药剂所带来的不良副作用。该溶液适用于血管内手术。
• Solutions and methods for inhibition of pain, inflammation and cartilage degradation
  申请人：Omeros Corporation

  公开号：EP1797869A2

  公开（公告）日：2007-06-20

  Methods and solutions for inhibiting a variety of pain and inflammation processes at wounds from general surgical procedures including arthroscopic procedures, and for inhibiting cartilage degradation are disclosed. The solutions preferably include multiple pain and inflammation inhibitory at dilute concentration in a physiologic carrier, such as saline or lactated Ringer's solution. The solution may be applied by continuous irrigation of a wound during a surgical procedure for preemptive inhibition of pain and while avoiding undesirable side effects associated with oral, intramuscular, subcutaneous or intravenous application of larger doses of the agents. Alternatively, for combinations of cartilage degradation inhibitors, the solutions may be injected directly into the joint.

  本发明公开了用于抑制普通外科手术（包括关节镜手术）伤口处各种疼痛和炎症过程以及抑制软骨降解的方法和溶液。这些溶液最好包括在生理载体（如生理盐水或乳酸林格氏液）中稀释浓度的多种疼痛和炎症抑制剂。该溶液可在手术过程中通过持续灌注伤口来预先抑制疼痛，同时避免口服、肌肉注射、皮下注射或静脉注射大剂量制剂所带来的不良副作用。另外，对于软骨降解抑制剂组合，可将溶液直接注入关节。
• CNS chloride modulation and uses thereof
  申请人：Université Laval

  公开号：EP2198922A1

  公开（公告）日：2010-06-23

  Methods and products for the attenuation or treatment of pain and the reduction of nociception are described. The methods and products are based on the modulation of CNS intracellular chloride levels. The methods and products may also relate to modulation of the activity and/or expression of a chloride transporter, such as the KCC2 potassium-chloride cotransporter. Also described herein are commercial packages and uses based on such modulation. Related methods for identifying or characterizing a compound for the treatment of pain, the reduction of nociception and the diagnosis and prognostication of pain are also described.

  本文介绍了用于减轻或治疗疼痛以及减少痛觉的方法和产品。这些方法和产品基于对中枢神经系统细胞内氯化物水平的调节。这些方法和产品还可能与调节氯化物转运体（如 KCC2 钾-氯共转运体）的活性和/或表达有关。本文还描述了基于这种调节的商业包装和用途。本文还描述了鉴定或表征用于治疗疼痛、降低痛觉以及诊断和预后疼痛的化合物的相关方法。