氨萘非特 | 69408-81-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 氨萘非特
• 中文别名: 5-氨基-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[DE]异喹啉-1,3(2H)-二酮；5-氨基-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮
• 英文名称: amonafide
• 英文别名: 5-amino-2-(2-(dimethylamino)ethyl)-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione；5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione；N-[1-dimethylamino-ethyl]-3-amino-1,8-naphthalimide；5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione
• CAS: 69408-81-7
• 化学式: C₁₆H₁₇N₃O₂
• 分子量: 283.33
• InChiKey: UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  162-164°C
• 沸点：
  500.2±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.306±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 稳定性/保质期：
  Bulk: A sample stored at 60 °C for 30 days assayed at > 99% (HPLC). Solution: A 0.4 mg/mL solution of drug in 0.2 M acetate buffer (pH4.0) showed no decomposition after 48 hours at room temperature (HPLC).

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  66.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

毒理性

• 毒性数据

毒性数据：小鼠（静脉注射）：LD50 69毫克/千克

ToxicityData:Mouse(iv): LD50: 69 mg/kg

来源:NCI Investigational Drugs

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

概述

萘酰亚胺类衍生物具有独特的平面刚性结构，使其具备较强的嵌入DNA的能力。研究显示，萘二甲酰亚胺及其衍生物展现出良好的抗肿瘤活性，并对DNA分子有较高的亲和力，可通过插入作用与DNA结合，在体外抑制肿瘤细胞生长的实验中显示出微摩尔级别的IC50值。然而，这些化合物也可能对正常细胞产生较大的毒副作用。

目前，已进入临床研究的萘酰亚胺衍生物包括米托萘胺、氨萘非特、依利萘法德和双萘法德。虽然氨萘非特曾在乳腺癌的研究中进展至二期临床试验，但由于其对人骨髓的不良反应以及体内乙酰化生成N-乙酰氨萘非特可能导致的不确定毒副作用，该化合物目前仅停留在三期临床研究阶段。

用途

氨萘非特作为一种化疗药物，在乳腺癌研究中曾进入II期临床。尽管它具有较高的抗肿瘤活性，但由于其对人骨髓的不良反应及体内代谢产生的不确定性，使得其进展受限于III期临床研究。

生物活性

Amonafide (NSC308847, AS1413) 通过拓扑异构酶II介导导致蛋白相关的DNA链断裂。体外研究表明，在人骨髓性白血病细胞中，Amonafide治疗可引发DNA单链断裂和双链断裂，并促进DNA蛋白交联。在低浓度下，该药物能够剂量依赖性地抑制白血病细胞系的集落形成，而对正常人骨髓GM-CFC细胞无明显影响。耐m-AMSA细胞系对Amonafide的耐药性低于2倍。

此外，Amonafide干扰哺乳动物DNA拓扑异构酶II的DNA断裂重聚活性，导致DNA断裂的激活，并且与经典拓扑异构酶II抑制剂相比，其诱导的断裂强度分布不同。该化合物对胞嘧啶在位点-1具有高亲和力，而对腺嘌呤在位点+1的亲和力较低。Amonafide诱导的拓扑异构酶II介导的DNA断裂与ATP的影响较小(少于3倍)，表明它是一种相对ATP不敏感的拓扑异构酶II抑制剂。

体外研究进一步显示，Amonafide显著抑制HT-29、HeLa和PC3细胞的生长，IC50分别为4.67 μM、2.73 μM 和 6.38 μM。与经典的拓扑异构酶II抑制剂（如多柔比星、依托泊苷和米托蒽醌）相比，Amonafide不被P-糖蛋白介导的外排影响。

靶点

Target	Value
Topo II	-

体外研究

Amonafide通过拓扑异构酶II介导的反应在人骨髓性白血病细胞中导致DNA单链断裂和双链断裂，以及DNA蛋白交联。此外，在低浓度下，该药物能够剂量依赖性地抑制白血病细胞系的集落形成，而对正常人骨髓GM-CFC细胞无明显影响。

耐m-AMSA细胞系对Amonafide的耐药性低于2倍。Amonafide干扰哺乳动物DNA拓扑异构酶II的DNA断裂重聚活性，导致DNA断裂的激活，并且与经典拓扑异构酶II抑制剂相比，其诱导的断裂强度分布不同。

体外研究表明，氨萘非特对胞嘧啶在位点-1具有高亲和力，而对腺嘌呤在位点+1的亲和力较低。Amonafide诱导的拓扑异构酶II介导的DNA断裂与ATP的影响较小(少于3倍)，表明它是一种相对ATP不敏感的拓扑异构酶II抑制剂。

此外，Amonafide显著抑制HT-29、HeLa和PC3细胞的生长，IC50分别为4.67 μM、2.73 μM 和 6.38 μM。与经典的拓扑异构酶II抑制剂（如多柔比星、依托泊苷和米托蒽醌）相比，Amonafide不被P-糖蛋白介导的外排影响。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氨萘非特 在 sodium cyanoborohydride 作用下， 以 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 5-{[benzo([1,3]dioxol-6-nitro)-5-ylmethyl]amino}-N-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione
  参考文献：
  名称：

  2,2,2-Trichloro-N-({2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[de]isoquinolin- 5-yl}carbamoyl)acetamide (UNBS3157), a Novel Nonhematotoxic Naphthalimide Derivative with Potent Antitumor Activity

  摘要：

  Amonafide (1), a naphthalimide which binds to DNA by intercalation and poisons topoisomerase II alpha, has demonstrated activity in phase II breast cancer trials, but has failed thus far to enter clinical phase III because of dose-limiting bone marrow toxicity. Compound 17 (one of 41 new compounds synthesized) is a novel anticancer naphthalimide with a distinct mechanism of action, notably inducing autophagy and senescence in cancer cells. Compound 17 (2,2,2-trichloro-N-({2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[de]isoquinolin-5-yl}carbamoyl)acetamide (UNBS3157)) was found to have a 3-4-fold higher maximum tolerated dose compared to amonafide and not to provoke hematotoxicity in mice at doses that display significant antitumor effects. Furthermore, 17 has shown itself to be superior to amonafide in vivo in models of (i) L1210 murine leukemia, (ii) MXT-HI murine mammary adenocarcinoma, and (iii) orthotopic models of human A549 NSCLC and BxPC3 pancreatic cancer. Compound 17, therefore, merits further investigation as a potential anticancer agent.

  DOI：

  10.1021/jm070315q
• 作为产物：
  描述：

  5-azido-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione 在 硫化氢 作用下， 生成 氨萘非特
  参考文献：
  名称：

  Hydrogen sulfide triggered molecular agent for imaging and cancer therapy

  摘要：

  我们开发了一种可激活的分子药剂PNF，由细胞内溶酶体中的H2S触发，释放治疗药物amonafide，该药物可以从溶酶体逃逸进入细胞核，诱导癌细胞的自噬。

  DOI：

  10.1039/d0cc07982k

文献信息

• 用于检测乏氧水平的荧光探针、其制备方法及其应用
  申请人：上海大学

  公开号：CN113354583B

  公开（公告）日：2023-04-18

  本发明公开了一种用于检测乏氧水平的荧光探针、其制备方法及其应用，能实现特异性响应Na2S2O4，用于检测乏氧水平的荧光探针，其结构如下所示：该探针包含氮氮双键，它可以在乏氧环境下断裂而使化合物荧光恢复。本发明引入萘二甲酰亚胺作为荧光团，具有荧光稳定且荧光量子效率高的特点。本发明所述荧光探针制备方法简便，光谱变化明显，特异性效果好，细胞毒性小，成像效果好，特异性定性检测Na2S2O4，可在乏氧条件下释放荧光团母体和抗肿瘤药物氮芥类化合物，进行乏氧成像的同时又可抑制肿瘤细胞生长，具有诊疗一体化功能，具有良好的应用前景。
• PURINE DERIVATIVES
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150141402A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention relates to compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Q, G, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 5a , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , and m are defined herein. The novel purine derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. Additional embodiments relate to pharmaceutical compositions containing the compounds and to methods of using the compounds and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals.

  本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其中Q、G、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和m在此定义。这些新颖的嘌呤衍生物在治疗哺乳动物中的异常细胞生长，如癌症方面具有用途。另外，还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及在治疗哺乳动物中的异常细胞生长方面使用这些化合物和组合物的方法。
• [EN] AZOLE COMPOUNDS AS PIM INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS D'AZOLE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DES PIM
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2012129338A1

  公开（公告）日：2012-09-27

  The invention relates to bicyclic compounds of formulas I and Ia, and salts thereof. In some embodiments, the invention relates to inhibitors or modulators of Pim-1 and/or Pim-2, and/or Pim-3 protein kinase activity or enzyme function. In still further embodiments, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising compounds disclosed herein, and their use in the prevention and treatment of Pim kinase related conditions and diseases, preferably cancer.

  该发明涉及公式I和Ia的双环化合物及其盐。在某些实施例中，该发明涉及Pim-1和/或Pim-2和/或Pim-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在更进一步的实施例中，该发明涉及包含本文所披露的化合物的药物组合物，以及它们在预防和治疗Pim激酶相关疾病和病症，尤其是癌症中的用途。
• PROTEIN KINASE INHIBITORS
  申请人：Sheppard S. George

  公开号：US20070203143A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  Compounds that inhibit protein kinases, compositions containing the compounds and methods of treating diseases using the compounds are disclosed.

  抑制蛋白激酶的化合物、含有这些化合物的组合物以及利用这些化合物治疗疾病的方法被披露。
• [EN] ASH1L INHIBITORS AND METHODS OF TREATMENT THEREWITH<br/>[FR] INHIBITEURS DE ASH1L ET MÉTHODES DE TRAITEMENT AU MOYEN DE CEUX-CI
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2017197240A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  Provided herein are small molecule inhibitors of ASH1L activity and small molecules that facilitate ASH1L degradation and methods of use thereof for the treatment of disease, including acute leukemia, solid cancers and other diseases dependent on activity of ASH1L.

  本文提供了ASH1L活性的小分子抑制剂，促进ASH1L降解的小分子以及它们的使用方法，用于治疗疾病，包括急性白血病、实体肿瘤和其他依赖于ASH1L活性的疾病。