11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂卓 | 1977-07-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂卓
• 英文名称: 11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine
• 英文别名: Dechloroclozapine；11-(4-Methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepine；6-(4-methylpiperazin-1-yl)-11H-benzo[b][1,4]benzodiazepine
• CAS: 1977-07-7
• 化学式: C₁₈H₂₀N₄
• 分子量: 292.384
• InChiKey: VQHITFFJBFOMBG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  457.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.22±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥ 83.3 mg/mL（284.90 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  30.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

Deschloroclozapine 是有效的、高亲和力的、选择性的、代谢稳定的基于毒蕈碱的 DREADDs 的激动剂。它能够抑制 [3H] 苄基喹啉基 (QNB) 与 hM3Dq 和 hM4Di 的结合，Ki 值分别为 6.3 nM 和 4.2 nM。据报道 Deschloroclozapine 在小鼠和非人类灵长类动物中都有多种用途。

靶点

• Ki: 6.3 nM (hM3Dq), 4.2 nM (hM4Di)

体外研究

Deschloroclozapine 的效力比以往的激动剂更高，对于 DREADDs 具有显著活性。它作为 hM3Dq 激动剂的 EC50 值为 0.13 nM，并且作为 hM4Di 激动剂的 EC50 值为 0.081 nM。Deschloroclozapine 是 hM3Dq 和 hM4Di 的强效和选择性激动剂，同时在对 318 种野生型 GPCRs 的测试中未显示出显著的活性。

体内研究

• 脑部浓度与生物稳定性: Deschloroclozapine (100 μg/kg; i.v.) 在小鼠和猴子中的脑部浓度表现出良好的分布，并且具有生物稳定性。药代动力学研究表明，Deschloroclozapine 可以快速积累在小鼠大脑中和猴的脑脊液（CSF）中，且未产生代谢产物。
• hM4Di-DREADDs 结合: Deschloroclozapine (100 μg/kg; i.v.注射) 在体内可以提供足够浓度的药物以与 hM4Di-DREADDs 结合至少 2 小时。对于 hM3Dq 阳性区域，Deschloroclozapine 给药后 FDG 摄取量显著增加。
• 快速代谢: Deschloroclozapine (100 μg/kg; i.p.注射) 在野生型 C57BL/6j 小鼠体内的浓度在给药 2 小时后迅速降低且不可检测。CSF 中去甲基化代谢物 C21 的含量可以忽略不计。
• 行为变化: Deschloroclozapine (100 μg/kg; i.v.注射) 在 HM3Dq 阳性猴子和非-DREADD 猴子中，能快速并可逆地诱导出行为改变。这些效果在没有明显副作用的情况下出现。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-碘苯甲酸乙酯, 在 potassium phosphate 、 copper(l) iodide 、 N,N-二甲基苯胺 、 三氯氧磷 作用下， 反应 25.0h， 生成 11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b,e)(1,4)二氮杂卓
  参考文献：
  名称：

  二苯二氮卓类衍生物抗肿瘤活性的合成与评价

  摘要：

  摘要 通过使用简洁的方法制备了一系列在 C-11 位带有N-甲基哌嗪的二苯并二氮杂2-位衍生物。在五种细胞系中测试了它们的体外肿瘤细胞增殖抑制活性，包括乳腺癌细胞BCAP37、胃癌细胞SGC7901、肝癌细胞HepG2、宫颈癌细胞HeLa和急性早幼粒细胞白血病细胞HL-60。几种化合物显示出有效的肿瘤活性，IC 50值低至 0.30 μM。这些化合物有望成为一类新的潜在抗癌先导化合物。 图形摘要

  DOI：

  10.1007/s11030-020-10051-z

文献信息

• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF VIRAL DISEASES
  申请人：Johansen Lisa M.

  公开号：US20100009970A1

  公开（公告）日：2010-01-14

  The present invention features compositions, methods, and kits useful in the treatment of viral diseases. In certain embodiments, the viral disease is caused by a single stranded RNA virus, a flaviviridae virus, or a hepatic virus. In particular embodiments, the viral disease is viral hepatitis (e.g., hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E) and the agent or combination of agents includes sertraline, a sertraline analog, UK-416244, or a UK-416244 analog. Also featured are screening methods for identification of novel compounds that may be used to treat a viral disease.

  本发明涉及用于治疗病毒性疾病的组合物、方法和试剂盒。在某些实施方式中，病毒性疾病是由单链RNA病毒、黄病毒科病毒或肝病毒引起的。在特定实施方式中，病毒性疾病是病毒性肝炎（例如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎），药剂或药剂组合包括舍曲林、舍曲林类似物、UK-416244或UK-416244类似物。还包括用于鉴定可用于治疗病毒性疾病的新化合物的筛选方法。
• 一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应 用
  申请人：新乡医学院

  公开号：CN108586364B

  公开（公告）日：2021-11-09

  本发明公开了一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用。所述二苯并氮卓类化合物的结构如通式1或通式2所示,其中，R1选自甲基、氢、氯或溴，R2选自甲基或氢，R3选自氢、氯原子、溴原子、取代或未经取代的苯基、萘或吡啶；所述取代为苯基邻位或间位或对位上氢各自独立地被氟、氯、甲基、甲氧基、腈基或三氟甲基中的一种或多种取代。本发明所述二苯并氮卓类化合物具有显著的癌细胞抑制活性，尤其对人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人急性早幼粒白血病细胞具有显著的抑制活性。
• Direct Reductive Cyclocondensation of the Nitro Group with the Amido Group: Key Role of the Iminophosphorane Intermediate in the Synthesis of 1,4-Dibenzodiazepine Derivatives
  作者：Michał Tryniszewski、Robert Bujok、Piotr Cmoch、Roman Gańczarczyk、Irena Kulszewicz-Bajer、Zbigniew Wróbel

  DOI：10.1021/acs.joc.8b02682

  日期：2019.2.15

  A class of dialkylamino-substituted dibenzodiazepines and their hetero analogues was synthesized by the intramolecular aza-Wittig condensation of the amido group with iminophosphoranes. The one-pot, two-step procedure includes reductive synthesis of the intermediate iminophosphoranes from the corresponding nitroamides and tributylphosphine.

  一类二烷基氨基取代的二苯并二氮杂-及其杂类似物是通过酰胺基与亚氨基正膦的分子内氮杂-维蒂希缩合反应合成的。一锅，两步程序包括从相应的硝基酰胺和三丁基膦还原合成中间体亚氨基正膦。
• Piperazine substituted aryl benzodiazepines and their use as dopamine receptor antagonists for the treatment of psychotic disorders
  申请人：Aicher Daniel Thomas

  公开号：US20050203296A1

  公开（公告）日：2005-09-15

  Described herein are antipyschotic compounds of formula (I) wherein, A is an optionally benzo-fused five or six member aromatic ring having zero to three hetero atoms independently selected from N, O, and S; Alk is (C 1-4 ) alkylene optionally substituted with OH, methoxy, ethoxy, or F; Ar is optionally substituted phenyl, naphthyl, monocyclic heteroaromatic, or bicyclic heteroaromatic; R 1 is hydrogen or (C 1-4 ) alkyl optionally substituted with OH, OR 3 , or OCH 2 CH 2 OH, wherein R 3 is (C 1-2 ) alkyl; R 2 is H, (C 1-6 ) alkyl, halogen, fluorinated (C 1-6 ) alkyl, OR 4 , SR 4 , NO 2 , CN, COR 4 , CONR 5 R 6 , SO 2 NR 5 R 6 , NR 5 R 6 , NR 5 COR 4 , NR 5 SO 2 R 4 , or optionally substituted phenyl, wherein R 4 is hydrogen, (C 1-6 ) alkyl, fluorinated (C 1-6 ) alkyl, benzyl, or optionally substituted phenyl, R 5 and R 6 are independently hydrogen, (C 1-6 ) alkyl, or optionally substituted phenyl; Z is one or two substituents independently selected from hydrogen, halogen, (C 1-6 ) alkyl, fluorinated (C 1-6 ) alkyl, OR 7 , SR 7 , NO 2 , CN, COR 7 , CONR 8 R 9 , SO 2 NR 8 R 9 , NR 8 SO 2 R 7 , NR 8 R 9 , or optionally substituted phenyl, wherein R 7 is hydrogen, (C 1-6 ) alkyl, fluorinated alkyl, benzyl, or optionally substituted phenyl, R 8 and R 9 are independently hydrogen, (C 1-6 ) alkyl, or optionally substituted phenyl; and salts, solvates, and crystal forms thereof. Also described are the use of the compounds of formula (a) as antagonists of the dopamine D 2 receptor and as agents for the treatment of psychosis and bipolar disorders, and pharmaceutical formulations of the compounds of formula (I). Also described are compounds useful as intermediates for the synthesis of the compounds of formula (I).

  本文描述了式（I）的抗精神病化合物，其中A是一个选择性地与N、O和S中的零到三个杂原子独立选定的五元或六元芳香环，可以与苯并联；Alk是（C1-4）的烷基，可以选择性地用OH，甲氧基，乙氧基或F取代；Ar是选择性取代的苯基，萘基，单环杂芳基或双环杂芳基；R1是氢或（C1-4）烷基，可以选择性地用OH，OR3或OCH2CH2OH取代，其中R3是（C1-2）烷基；R2是H，（C1-6）烷基，卤素，氟化的（C1-6）烷基，OR4，SR4，NO2，CN，COR4，CONR5R6，SO2NR5R6，NR5R6，NR5COR4，NR5SO2R4或选择性取代的苯基，其中R4是氢，（C1-6）烷基，氟化的（C1-6）烷基，苄基或选择性取代的苯基，R5和R6独立地是氢，（C1-6）烷基或选择性取代的苯基；Z是一个或两个取代基，独立选择自氢，卤素，（C1-6）烷基，氟化的（C1-6）烷基，OR7，SR7，NO2，CN，COR7，CONR8R9，SO2NR8R9，NR8SO2R7，NR8R9或选择性取代的苯基，其中R7是氢，（C1-6）烷基，氟化的烷基，苄基或选择性取代的苯基，R8和R9独立地是氢，（C1-6）烷基或选择性取代的苯基；以及其盐，溶剂化合物和晶体形式。本文还描述了将式（a）的化合物用作多巴胺D2受体的拮抗剂以及用于治疗精神病和双相障碍的药物，以及式（I）的化合物的制药配方。还描述了用于合成式（I）的化合物的中间体。
• Use of combinations comprising a corticosteroid and a pyrimidopyrimidine in the treatment of inflammatory diseases
  申请人：Combinatorx, Incorporated

  公开号：EP2070550A1

  公开（公告）日：2009-06-17

  The invention features a method for treating a patient diagnosed with, or at risk of developing, an immunoinflammatory disorder by administering to the patient a tetra-substituted pyrimidopyrimidine, either alone or in combination with one or more additional agents. The invention also features a composition containing a tetra-substituted pyrimidopyrimidine in combination with one or more additional agents.

  本发明的特点是通过向患者单独或与一种或多种附加制剂联合使用四取代嘧啶嘧啶，治疗被诊断患有或有可能患上免疫炎症性疾病的患者。本发明的另一个特点是含有四取代嘧啶嘧啶的组合物与一种或多种附加制剂的组合物。