2,3-二氢-5-[1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-1H-茚-1-酮肟 | 905281-76-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 中文名称: 2,3-二氢-5-[1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]-1H-茚-1-酮肟
• 英文名称: GDC-0879 Hydrochloride
• 英文别名: 2-[4-[(1Z)-1-hydroxyimino-2,3-dihydroinden-5-yl]-3-pyridin-4-ylpyrazol-1-yl]ethanol
• CAS: 905281-76-7
• 化学式: C₁₉H₁₈N₄O₂
• 分子量: 334.4
• InChiKey: DEZZLWQELQORIU-PYCFMQQDSA-N

物化性质

• 密度：
  1.37
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥16.7 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  83.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

GDC-0879（AR-00341677）是一种新型且有效的选择性B-Raf抑制剂，在A375和Colo205细胞中IC50值分别为0.13 nM，并对c-Raf也有抑制作用；但对其他蛋白激酶没有显著抑制效果。

靶点

Target	Value
B-Raf (A375, Colo205 cells)	0.13 nM

体外研究

在V600E B-Raf突变的A375黑色素瘤和Colo205结肠癌细胞系中，GDC-0879抑制MEK1磷酸化作用时IC50分别为59 nM 和29 nM。此外，GDC-0879有效抑制Malme3M细胞的B-raf V600E酶促作用，其IC50为0.75 μM。在表达B-raf V600E致癌等位基因（A375, 624, SK-MEL-28, Malme3M, C32, 928, 888, G-361, Colo205, Colo206, SW1417, CL34, 及Colo201）的细胞中，用GDC-0879处理后EC50值<0.5。

体内研究

在鼠细胞系和病患衍生的B-raf V600E肿瘤中，GDC-0879显示出更强且更持久的药效抑制性（处理8小时，>90%），并且其效力比突变型KRAS表达的肿瘤更高。Ras诱导的肿瘤形成通常激活了Raf信号通路，在使用GDC-0879治疗后，观察到一些KRAS突变肿瘤的生长进展缓慢。在野生型B-raf肿瘤中，抑制MEK可以减弱其生长和增殖。通过调节PI3K途径活性（药理学或基因水平），可以显著改变BRAFV600E黑色素瘤细胞对GDC-0879的反应性。

文献信息

• [EN] AXL-SPECIFIC ANTIBODY-DRUG CONJUGATES FOR CANCER TREATMENT<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT SPÉCIFIQUES D'AXL POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GENMAB AS

  公开号：WO2017009258A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present disclosure relates to antibody-drug conjugates (ADCs) binding to human AXL for therapeutic use, particularly for treatment of resistant or refractory cancers.

  本公开涉及抗体药物偶联物（ADCs）与人类AXL结合，特别用于治疗耐药或难治性癌症。
• Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
  申请人：ADC THERAPEUTICS SA

  公开号：US10544223B2

  公开（公告）日：2020-01-28

  The present disclosure relates to combination therapies for the treatment of pathological conditions, such as cancer. In particular, the present disclosure relates to combination therapies comprising treatment with an Antibody Drug Conjugate (ADC) and a secondary agent.

  本公开涉及用于治疗癌症等病理条件的组合疗法。特别是，本公开涉及包括抗体药物轭合物（ADC）和辅助药物治疗的组合疗法。
• Compositions and methods used in diagnosing and treating colorectal cancer
  申请人：Oregon Health & Science University

  公开号：US10988766B2

  公开（公告）日：2021-04-27

  Disclosed are methods of treating colorectal cancer that involve administering a composition comprising an effective amount of miR-451a to cells in the colorectal cancer and further treating the colorectal cancer cells with ionizing radiation. Also disclosed are methods of predicting whether a colorectal cancer in a subject will respond to ionizing radiation. These methods involve measuring the RNA expression of miR-451a, miR-1322, miR-133-3p, miR-1, miR-205-5p, miR-4521, CAB39, EMSY, or MEX3C in the sample and measuring the RNA expression of the same marker in a control.

  公开了治疗结直肠癌的方法，包括向结直肠癌细胞施用包含有效量 miR-451a 的组合物，并进一步用电离辐射治疗结直肠癌细胞。还公开了预测受试者的结直肠癌是否会对电离辐射产生反应的方法。这些方法包括测量样本中 miR-451a、miR-1322、miR-133-3p、miR-1、miR-205-5p、miR-4521、CAB39、EMSY 或 MEX3C 的 RNA 表达，以及测量对照中相同标记物的 RNA 表达。
• Fusion molecules and uses thereof
  申请人：FOUNDATION MEDICINE, INC.

  公开号：US11230589B2

  公开（公告）日：2022-01-25

  Novel fusion molecules and uses are disclosed.

  公开了新型融合分子及其用途。
• NOVEL FUSION MOLECULES AND USES THEREOF
  申请人：Foundation Medicine, Inc.

  公开号：EP2914622A2

  公开（公告）日：2015-09-09