2-(4-甲基-1H-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]-5-氧代-5H-苯并噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺 | 1138549-36-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 2-(4-甲基-1H-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]-5-氧代-5H-苯并噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺
• 中文别名: CX5461抑制剂；RRNA合成抑制剂(CX-5461)；2-(4-甲基-1H-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]-5-氧代-5H-苯并噻唑并[3,2-A][1,8]萘啶-6-甲酰胺；CX-5461游离；2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-5-氧代-5H-苯并[4,5]噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-羧酰胺
• 英文名称: CX-5461
• 英文别名: 2-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide；2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-((5-methylpyrazin-2-yl)methyl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]thiazolo[3,2-a][1,8]naphthyridine-6-carboxamide；2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]-5-oxo-[1,3]benzothiazolo[3,2-a][1,8]naphthyridine-6-carboxamide
• CAS: 1138549-36-6
• 化学式: C₂₇H₂₇N₇O₂S
• 分子量: 513.623
• InChiKey: XGPBJCHFROADCK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  739.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇；不溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  |-20°C|

制备方法与用途

生物活性 Pidnarulex (CX-5461)是一种rRNA合成抑制剂，选择性地抑制Pol I驱动的rRNA转录，在HCT-116、A375和MIA PaCa-2细胞中IC50为142 nM，对Pol II没有作用效果。它对rRNA转录的抑制比DNA复制和蛋白质翻译的选择性高250到300倍。

体外研究 CX-5461能够选择性地抑制HCT-116细胞中rRNA合成（Pol I IC50=142 nM；Pol II IC50 > 25 μM；选择性约200倍）。这种选择性也在两种其他人类实体肿瘤细胞系——黑色素瘤A375 (Pol I IC50 = 113 nM；Pol II IC50 > 25 μM)和胰腺癌MIA PaCa-2 (Pol I IC50=54 nM；Pol II IC50 ~25 mM)——中得到证实。CX-5461对rRNA转录抑制作用的选择性是对DNA复制和蛋白质翻译的250~300倍。在一组人类癌细胞系中，CX-5461表现出广泛的抗增殖活性，但对非转化的人类细胞的作用很小。所有测试细胞系的中值EC50为147 nM，所有正常细胞系的EC50值大约为5, 000 nM。对HCT-116、A375和MIA PaCa-2细胞系的抗增殖剂量响应评估得到的EC50值分别为167，58，和74 nM。CX-5461通过p53不依赖的过程诱导固体肿瘤细胞自噬或衰老，但不诱导细胞凋亡。

体内研究 在异种移植人固体肿瘤的小鼠模型中，CX-5461口服生物可利用，并表现出体内抗肿瘤活性。在第31天，MIA PaCa-2的TGI为69%，与gemcitabine (63% TGI)相当。同样地，CX-5461表现出显著的A375 TGI，在第32天的TGI为79%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-甲基-1H-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]-5-氧代-5H-苯并噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺 在 双氧水 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 以100%的产率得到2-(4-methyl-4-oxidodiazepan-4-ium-1-yl)-N-((5-methylpyrazin-2-yl)methyl)-5-oxo-5H-benzo[4,5]thiazolo[3,2-a][1,8]naphthyridine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] QUINOLONE ANALOGS AND THEIR SALTS, COMPOSITIONS, AND METHOD FOR THEIR USE
  [FR] ANALOGUES DE QUINOLONE, SELS CORRESPONDANTS, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉ D'UTILISATION

  摘要：

  公开号：

  WO2019168688A9
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-chloro-5-oxo-5H-benzo[4,5]thiazolo[3,2-a][1,8]naphthyridine-6-carboxylate 在 aluminum (III) chloride 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 2-(4-甲基-1H-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]-5-氧代-5H-苯并噻唑并[3,2-a][1,8]萘啶-6-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Discovery of CX-5461, the First Direct and Selective Inhibitor of RNA Polymerase I, for Cancer Therapeutics

  摘要：

  Accelerated proliferation of solid tumor and hematologic cancer cells is linked to accelerated transcription of rDNA by the RNA polymerase I (Pol I) enzyme to produce elevated levels of rRNA (rRNA). Indeed, upregulation of Pol I, frequently caused by mutational alterations among tumor suppressors and oncogenes, is required for maintenance of the cancer phenotype and forms the basis for seeking selective inhibitors of Pot I as anticancer therapeutics. 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide (CX-5461, 7c) has been identified as the first potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of RNA Pot I transcription with in vivo activity in tumor growth efficacy models. The preclinical data support the development of CX-5461 as an anticancer drug with potential for activity in several types of cancer.

  DOI：

  10.1021/ml300110s

文献信息

• QUINOLONE ANALOGS AND METHODS RELATED THERETO
  申请人：NAGASAWA Johnny Yasuo

  公开号：US20090093455A1

  公开（公告）日：2009-04-09

  The present invention provides novel quinolone compounds and pharmaceutical composition thereof which may inhibit cell proliferation and/or induce cell apoptosis. The present invention also provides methods of preparing such compounds and compositions, and methods of making and using the same.

  本发明提供了新型喹诺酮化合物及其药物组合物，可以抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本发明还提供了制备这种化合物和组合物的方法，以及制备和使用它们的方法。
• CRYSTALLINE FORMS OF QUINOLONE ANALOGS AND THEIR SALTS
  申请人：Senhwa Biosciences, Inc.

  公开号：US20170166590A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  The present invention includes crystalline forms of 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide and crystalline forms of salts and/or solvates of 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide. Furthermore, the present invention provides compositions comprising the crystalline forms and therapeutic use of the crystalline forms and the compositions thereof.

  本发明包括2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环己烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫-1,11b-二氮杂苯并[c]芴-6-羧酸（5-甲基吡嗪-2-基甲基）-酰胺的结晶形式，以及2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环己烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫-1,11b-二氮杂苯并[c]芴-6-羧酸（5-甲基吡嗪-2-基甲基）-酰胺的盐和/或溶剂结晶形式。此外，本发明提供包含这些结晶形式以及其组合物的组合物，并提供这些结晶形式及其组合物的治疗用途。
• CRYSTALLINE FORMS OF QUINOLINE ANALOGS AND SALTS THEREOF, COMPOSITIONS, AND THEIR METHODS FOR USE
  申请人：Senhwa Biosciences, Inc.

  公开号：US20210046082A1

  公开（公告）日：2021-02-18

  The present invention includes crystalline forms of 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide (Compound I). Furthermore, the present invention provides compositions comprising the crystalline forms and therapeutic use of the crystalline forms and the compositions thereof.

  本发明涉及2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫-1,11b-二氮杂苯并[c]芴-6-羧酸(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-酰胺(化合物I)的晶体形式。此外，本发明提供了包含这些晶体形式的组合物以及这些晶体形式和组合物的治疗用途。
• [EN] RNA POLYMERASE I INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ARN POLYMÉRASE I ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：TEL HASHOMER MEDICAL RES INFRASTRUCTURE & SERVICES LTD

  公开号：WO2015079411A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  Provided are novel compounds which are capable of inhibiting an activity of RNA polymerase I, and uses thereof in treating diseases or disorders modulated by RNA polymerase I, preferably autoimmune diseases such as multiple sclerosis and proliferative diseases or disorders.

  提供了一些新的化合物，这些化合物能够抑制RNA聚合酶I的活性，并且可以用于治疗由RNA聚合酶I调节的疾病或障碍，尤其是自身免疫疾病，如多发性硬化和增生性疾病或障碍。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF TETRACYCLIC QUINOLONE ANALOGS AND THEIR SALTS
  申请人：Senhwa Biosciences, Inc.

  公开号：US20220062294A1

  公开（公告）日：2022-03-03

  The present invention includes formulation comprising 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide (Compound I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating cancer.

  本发明涉及一种制剂，其中包含2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环己烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫代-1,11b-二氮杂苯并[c]芴-6-羧酸(5-甲基吡嗪-2-甲基)酰胺(化合物I)或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症。