asenapine maleate | 65576-45-6

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗抑郁、躁狂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噁庚英
• 英文名称: asenapine maleate
• 英文别名: (Z)-but-2-enedioic acid;9-chloro-4-methyl-13-oxa-4-azatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),7(12),8,10,14,16-hexaene
• CAS: 65576-45-6
• 化学式: C₄H₄O₄*C₁₇H₁₆ClNO
• 分子量: 401.847
• InChiKey: GMDCDXMAFMEDAG-BTJKTKAUSA-N

物化性质

• 沸点：
  357.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.231
• 溶解度：
  DMSO:50.0(最大浓度 mg/mL);174.97(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.97
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  87.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

阿塞那平通过CYP1A2氧化并直接通过UGT1A4发生葡萄糖醛酸化。通过CYP1A2的氧化是阿塞那平的主要代谢方式。

Asenapine is oxidized via CYP1A2 and undergoes direct glucuronidation via UGT1A4. Oxidation via CYP1A2 is asenapine's primary mode of metabolism.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

95%蛋白质结合

95% protein bound

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Cmax, 单次5毫克剂量 = 4纳克/毫升（1小时内）；生物利用度，舌下给药 = 35%；生物利用度，口服给药（吞咽）= <2%；达到稳态时间，5毫克 = 3天；血浆峰浓度出现在0.5到1.5小时内。阿塞纳平剂量加倍会导致最大浓度和暴露量增加1.7倍。阿塞纳平给药后2-5分钟内饮水会导致暴露量降低。

Cmax, single 5 mg dose = 4 ng/mL (within 1 hour); Bioavailability, sublingual administration = 35%; Bioavailability, oral administration (swallowed) = <2%; Time to steady state, 5 mg = 3 days; Peak plasma concentration occurs within 0.5 to 1.5 hours. Doubling dose of asenapine results in 1.7-fold increase in maximum concentration and exposure. Drinking water within 2-5 minutes post administration of asenapine results in a decrease in exposure.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

尿液（50%）和粪便（50%）

Urine (50%) and feces (50%)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

20-25 升/千克

20-25 L/kg

来源:DrugBank

安全信息

• 危险类别码：
  R22,R36/37/38,R50/53
• 海关编码：
  2934999090

制备方法与用途

阿塞那平概述

阿塞那平（Asenapine）是一种多靶点的非典型抗精神病药物，适用于治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知缺陷症状，具有极低的锥体外系副反应倾向。该药物的商品名为Saphris。最初由国际欧加农公司发现，并经先灵葆雅公司申请上市。2009年8月14日，美国FDA批准其用于成年人精神分裂症、狂躁症或与I型双相情感障碍混合发作的紧急治疗。目前该药物属于默克公司的主要产品之一。

中间体合成路线

阿塞那平具有多条合成路线，但大多已有专利保护，其中5-氯-2-氟苯甲酸是一重要中间体。通过改进其合成工艺，可以提高产率和降低生产成本。相关研究显示，采用特定的反应条件及催化剂，能够显著提升目标产物的选择性与收率。

药理作用

阿塞那平适用于治疗精神分裂症和双相障碍。对于精神分裂症患者，推荐起始剂量为5 mg，每日2次；而对于双相障碍患者，则建议初始给药10 mg，每日2次。若出现不良反应可减量。

特殊人群用药

孕妇及哺乳期妇女应慎用阿塞那平。儿童的安全性和有效性尚未确定，因此需谨慎使用。对于肾功能损害者无需调整剂量，但严重肝功能损害者禁用。此外，阿塞那平可能会增加患有老年痴呆的精神疾病患者的死亡率，并未获批用于治疗此类患者。

药物相互作用

与其他中枢神经系统药物或酒精合用时应慎重。阿塞那平可能增强某些抗高血压药的作用；不可与氟伏沙明（CYP1A2抑制剂）及帕罗西汀（CYP2D6抑制剂）同时使用。

不良反应

阿塞那平治疗精神分裂症常见的不良反应包括静坐不能、口腔味觉减退和嗜睡。而在治疗双相障碍患者时，常见副作用有静坐不能、体重增加、眩晕及EPS不良反应等。还可能出现恶性综合征、迟发性运动障碍、高血糖、白细胞减少、QT间期延长、癫痫发作、认知障碍、自杀企图以及吞咽困难等症状。虽然阿塞那平可能导致的体重增加和高泌乳素血症发生率较低，但对葡萄糖或血脂代谢的影响较小。

参考文献

1. 惠子, 董金华. 阿塞那平[J]. 中国药物化学杂志, 2010, 02:156.
2. 王娟, 李华芳. 新型抗精神病药:阿塞那平[J]. 中国新药与临床杂志, 2011, 12:886-890.
3. 李新, 马淑涛. 阿塞那平中间体的合成工艺改进[J]. 齐鲁药事, 2012, 01:1 -2.
4. 张晓影, 郑国钧. 抗精神病药阿塞那平的合成[J]. 化学试剂, 2011, 12:1135-1137.
5. 王来海, 张瑞岭, 黄素培, 王新友. 新型非典型抗精神病药——阿塞那平[J]. 中国药房, 2011, 01:63-65.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  asenapine maleate 、 eosin Y 以 aq. acetate buffer 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  一锅反应通过与黄嘌呤类染料的简易络合物形成测定马来酸阿塞那平：用于含量均一性测试。

  摘要：

  FDA批准马来酸阿塞那平用于治疗精神分裂症和躁狂症或双相I型障碍的混合发作。在本文中，开发了两种分光光度法并验证了阿塞那平的测定。两种方法都取决于黄嘌呤类染料（曙红Y）与所引用药物在pH = 3.8的醋酸盐缓冲液中的缔合复合物的形成。在分光光度法（方法I）中，估计形成的复合物在545 nm的最大波长处的吸光度，并且在1–12μgmL -1的范围内遵循比尔定律。荧光光谱法（方法II）取决于在303 nm激发后，测定药物对545 nm曙红Y天然荧光的猝灭作用。方法II的线性范围是0.4–3.2μgmL -1。方法I和II的检出限分别为0.24和0.08μgmL -1。遵循ICH的说明以充分验证已开发的分析程序。反应的形成常数为3.93×10 4，吉布的自由能为-2.6×10 4  J mol -1。最后，将这些方法用于药物片剂的分析和其含量均匀性的评估。

  DOI：

  10.1016/j.saa.2020.118474
• 作为产物：
  描述：

  顺丁烯二酸 在 铜 、 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 45.0h， 以54%的产率得到asenapine maleate
  参考文献：
  名称：

  WO2008/3460

  摘要：

  公开号：

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRACYCLIC DERIVATIVES AND INTERMEDIATE PRODUCTS USED IN THE PROCESS
  申请人：Gorin Boris

  公开号：US20130274466A1

  公开（公告）日：2013-10-17

  A process for preparation of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is disclosed. The process involves subjecting a compound of formula II to Ullmann-type conditions to effect an intra-molecular ring closure reaction to form the compound of formula I. The different substituents are as described in the specification. Further, the process can provide an alternate route for the synthesis of asenapine from starting materials that can be readily available.

  本发明揭示了一种制备式I化合物或其药学上可接受的盐的方法。该方法涉及将式II化合物置于Ullmann型条件下，以实现分子内环合反应形成式I化合物。不同的取代基如规范中所述。此外，该过程可以提供一种从易于获得的起始材料合成阿塞那平的替代路线。
• CRYSTALLINE SALTS OF ASENAPINE
  申请人：Frigoli Samuele

  公开号：US20140051741A1

  公开（公告）日：2014-02-20

  Disclosed is asenapine phosphate of formula (I) and its enantiomer (I) which can be used to prepare asenapine maleate. Further disclosed is a monoclinic crystalline form of asenapine maleate.

  公开了化学式（I）的阿塞那平磷酸盐及其对映异构体（I），可用于制备阿塞那平马来酸盐。此外，还公开了一种单斜晶体形式的阿塞那平马来酸盐。
• Asenapine maleate
  申请人：Katkam Srinivas

  公开号：US08779161B2

  公开（公告）日：2014-07-15

  Aspects of the present application relate to a microcrystalline monoclinic form of asenapine maleate represented by structural Formula (I); processes for its preparation; and pharmaceutically acceptable dosage forms thereof.

  本申请的方面涉及由结构式（I）表示的阿塞那平盐酸盐的微晶单斜形式；其制备过程；以及其药学上可接受的剂型。
• ASENAPINE MALEATE
  申请人：Katkam Srinivas

  公开号：US20130211099A1

  公开（公告）日：2013-08-15

  Aspects of the present application relate to a microcrystalline monoclinic form of asenapine maleate represented by structural Formula (I); processes for its preparation; and pharmaceutically acceptable dosage forms thereof.

  本申请的方面涉及结构式(I)所代表的阿塞那平马来酸盐的微晶单斜形式；其制备过程；以及其药学上可接受的剂型。
• Crystalline salts of asenapine
  申请人：Frigoli Samuele

  公开号：US09447109B2

  公开（公告）日：2016-09-20

  Disclosed is asenapine phosphate of formula (I) and its enantiomer (I) which can be used to prepare asenapine maleate. Further disclosed is a monoclinic crystalline form of asenapine maleate.

  公开的是磷酸阿塞那平(I)及其对映异构体(I)，可用于制备麻醉药物麻醉平盐酸盐。进一步公开了麻醉平盐酸盐的单斜晶体形式。