环(组氨酰-脯氨酰) | 53109-32-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 环(组氨酰-脯氨酰)
• 英文名称: (3S,8aS)-3-((1H-imidazol-5-yl)methyl)hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione
• 英文别名: histidyl-proline-diketopiperazine；cyclo-histidine-proline；Cyclo(L-His-L-Pro)；cyclo-(His-Pro)；cyclo-His-Pro；cyclo-hispro；Cyclo(his-pro)；(3S,8aS)-3-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione
• CAS: 53109-32-3
• 化学式: C₁₁H₁₄N₄O₂
• 分子量: 234.258
• InChiKey: NAKUGCPAQTUSBE-IUCAKERBSA-N

物化性质

• 熔点：
  162-164 °C
• 沸点：
  659.3±48.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：1mg/mL； DMSO：1mg/mL；乙醇：1mg/mL； PBS（pH 7.2）：1 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  78.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

Cyclo(his-pro) (环状组氨酸-脯氨酸)，是一种具有口服活性的化合物，其结构与促甲状腺激素释放激素相关。Cyclo(his-pro) 可以抑制 NF-κB 核积累，并能够穿越血脑屏障，影响多种炎症和应激反应。

靶点

目标	人类内源性代谢物

体外研究

cyclo(his-pro) (50 μM; 1-48小时) 可增加 Nrf2 的核水平，并抑制 NF-κB 核转位。单独使用 Cyclo(His-Pro) 对这些转录因子的核定位没有影响。

• 在 paraquat (PQ) 暴露前先施用 cyclo(his-pro) (50 μM; 48小时)，可阻止 PQ 导致的蛋白质硝化，并减轻其功能后果，表现为细胞凋亡减少（通过 caspase 3 活性及 cytochrome c 释放检测）。
• Cyclo(his-pro) 通过 Nrf2/血红素加氧酶-1 途径抑制 paraquat 在大鼠嗜铬细胞瘤 PC12 细胞中引起的 NF-κB 核积累。

Western Blot 分析

培养细胞系	PC12 细胞
浓度	50 μM
孵化时间	1, 2, 4, 8, 24, 48 小时
结果	增加 Nrf2 的核水平，并抑制 NF-κB 核转位。

体内研究

Cyclo(his-pro) (1.8 mg/耳；局部涂抹于右侧耳朵，在三甲基多巴胺 (TPA) 暴露前30分钟给予) 可减少 TPA 引起的耳朵水肿，证实其具有抗炎作用。

• Cyclo(his-pro) 在中枢神经系统中表现出体内抗炎效应，通过下调肝脏和大脑中的 TNFα 表达来对抗 LPS 引起的小胶质细胞增生。此外，它通过上调 Bip 增加内质网应激敏感性，并触发未折叠蛋白响应以缓解内质网压力。

动物模型

动物模型	62/3月龄雄性 C57BL/6 小鼠 (25-30 g)
剂量	1.8 mg/耳
给药方式	局部涂抹于右侧耳朵，在三甲基多巴胺暴露前30分钟给予
结果	减少了 TPA 引起的耳朵水肿。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-L-组氨酸 在 N-甲基吗啉 、 1-羟基苯并三唑 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氟乙酸 、 仲丁醇 为溶剂， 生成 环(组氨酰-脯氨酰)
  参考文献：
  名称：

  五元和六元含氮化合物作为选择性碳酸酐酶激活剂

  摘要：

  已经证明，人类碳酸酐酶 (hCA) 的特定异构体能够微调与信号处理相关的生理途径，并且 CAs 表达的减少会对认知产生负面影响，导致智力低下、阿尔茨海默病和与衰老相关的认知功能障碍. 出于这个原因，作为四种人类碳酸酐酶同工型（hCA I、II、IV 和 VII）的激活剂，检测了一个小型天然和合成含氮环状衍生物文库。大多数化合物在微摩尔范围内激活 hCA I、IV 和 VII，其 KA 范围在 3.46 和 80.5 μM 之间，而它们对 hCA II 没有活性（KA > 100 μM）。两种天然化合物，即 l-(+)-麦角硫因 (1) 和褪黑激素 (2)，在通过体外 CO2 水合方法评估后，在纳摩尔范围内显示了对 hCA VII 的 KA，显示出相对于组胺的相当有效和选择性的激活曲线，用作参考化合物。证实了上述体外发现，已经进行了计算机模拟方法来关联这些生物学数据，并阐明这些激活剂在酶活性位点内的结合相互作用。

  DOI：

  10.3390/molecules22122178

文献信息

• 一种环二肽的生产方法
  申请人：吉林农业大学

  公开号：CN104447759B

  公开（公告）日：2017-05-03

  本发明涉及一种环二肽的生产方法，属于天然化合物合成技术。采用冷却变温合成及高压高温水相环化技术制备环(组氨酸‑脯氨酸)二肽。以组氨酸脯氨酸二肽甲酯的盐酸盐为原料，在含强碱弱酸性盐的水中采用高压高温辅助法合成高品质、高纯度的组氨酸‑脯氨酸环二肽，与传统的甲醇回流法相比，省时、高效，产品得率高，无消旋现象发生。
• Temperature, pH and H-bond synergism for peptide bond formation: synthesis of sequence specific tetra- and penta-peptides without using coupling reagent
  作者：Palwinder Singh、Amrinder Singh、Sukhmeet Kaur、Venus Singh Mithu、Manpreet S. Bhatti

  DOI：10.1039/c4ra06187j

  日期：——

  A reaction temperature of 120 °C, pH of 5.0 and reaction time of 6 h were chosen as the best conditions for the condensation of two nonactivated amino acids to form a peptide bond. Role of H-bond in these reactions was anticipated. The method was validated by procuring sequence specific tetrapeptides and pentapeptides without any disturbance to their chirality.

  选择反应温度120℃、pH 5.0和反应时间6h作为两个未活化氨基酸缩合形成肽键的最佳条件。氢键在这些反应中的作用是预期的。该方法通过获得序列特异性四肽和五肽而对其手性没有任何干扰进行了验证。
• Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders
  申请人：Kozikowski P. Alan

  公开号：US20070161640A1

  公开（公告）日：2007-07-12

  The present invention provides 4-substituted-2-azetidinone compounds, bicyclic 2-5-diketopiperazine compounds, and pharmaceutical compositions thereof that are potent, safe and effective neuroprotective agents. Due to their strong central nervous system (CNS) activity, the compounds can be used to enhance memory and to treat a variety of neurological disorders. The compounds are particularly useful for treating neurological disorders caused by, or associated with, CNS trauma.

  本发明提供了4-取代-2-氮杂环己酮化合物、双环2-5-二酮哌嗪化合物及其制备的药物组合物，这些化合物是强效、安全和有效的神经保护剂。由于它们具有强大的中枢神经系统(CNS)活性，这些化合物可用于增强记忆力并治疗多种神经系统疾病。这些化合物特别适用于治疗由CNS创伤引起或与之相关的神经系统疾病。
• Polymorphic forms of Cyclo (-His-Pro)
  申请人：NovMetaPharma Co., Ltd.

  公开号：US10683300B2

  公开（公告）日：2020-06-16

  The present disclosure relates to synthesis and characterization of novel polymorphic forms of Cyclo (-His-Pro) (“CHP”).

  本公开涉及新型多晶态环（-His-Pro）（"CHP"）的合成和表征。
• Composition for cell protection containing cyclo histidine-proline as active ingredient
  申请人：NOVMETAPHARMA CO., LTD.

  公开号：US10918693B2

  公开（公告）日：2021-02-16

  The present disclosure relates to a cell-protecting pharmaceutical composition including a cyclo histidine-proline (Cyclo His-Pro, CHP) as an active ingredient. The cell-protecting pharmaceutical composition including the present cyclo histidine-proline (CHP) as an active ingredient has an excellent protective effect to protect kidney and liver cells from toxicity. Thus, the composition may be useful for the prevention or treatment of kidney and liver diseases.

  本公开涉及一种以环组氨酸脯氨酸（Cyclo His-Pro，CHP）为活性成分的细胞保护药物组合物。这种以环组氨酸脯氨酸（CHP）为活性成分的细胞保护药物组合物具有很好的保护肝肾细胞免受毒性侵害的作用。因此，该组合物可用于预防或治疗肾脏和肝脏疾病。