5-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one | 1402938-45-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: 5-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one
• 英文别名: 3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-one
• CAS: 1402938-45-7
• 化学式: C₁₂H₁₃BrN₂O₂
• 分子量: 297.151
• InChiKey: URYWMBLGHOFQGP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  50.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one 在 四丁基溴化铵 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 1,1’-(2-hydroxypropane-1,3-diyl)bis(3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-1H-pyrazol-5(4H)-one)
  参考文献：
  名称：

  鉴定苯基吡唑酮二聚体作为一类新的抗克氏锥虫药物。

  摘要：

  查加斯病正在成为一个世界性问题；目前估计超过六百万人受到感染。目前使用的两种药物，苯并硝唑和硝呋莫司，需要长期治疗方案，在慢性感染阶段疗效有限，并且已知会引起不良反应。对内部文库进行表型筛选，鉴定出 2,2'-亚甲基双(5-(4-溴苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3 H-吡唑-3-酮)，苯基二氢吡唑啉酮二聚体，其针对克氏锥虫的体外 pIC 50值为 5.4 。最初的优化是通过改变苯环的取代基来完成的，之后尝试替换苯环。最后，二聚体单元之间的连接体发生变化，最终形成 2,2'-亚甲基双(5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3 H-吡唑- 3-one (NPD-0228) 是最有效的类似物。NPD-0228 对T. cruzi细胞内无鞭毛体的体外 pIC 50值为 6.4 ，对人 MRC-5 细胞系和小鼠心肌细胞没有明显毒性。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900370
• 作为产物：
  描述：

  3-溴-4-甲氧基苯甲酸 在 草酰氯 、 一水合肼 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 20.75h， 生成 5-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  参考文献：
  名称：

  鉴定苯基吡唑酮二聚体作为一类新的抗克氏锥虫药物。

  摘要：

  查加斯病正在成为一个世界性问题；目前估计超过六百万人受到感染。目前使用的两种药物，苯并硝唑和硝呋莫司，需要长期治疗方案，在慢性感染阶段疗效有限，并且已知会引起不良反应。对内部文库进行表型筛选，鉴定出 2,2'-亚甲基双(5-(4-溴苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3 H-吡唑-3-酮)，苯基二氢吡唑啉酮二聚体，其针对克氏锥虫的体外 pIC 50值为 5.4 。最初的优化是通过改变苯环的取代基来完成的，之后尝试替换苯环。最后，二聚体单元之间的连接体发生变化，最终形成 2,2'-亚甲基双(5-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3 H-吡唑- 3-one (NPD-0228) 是最有效的类似物。NPD-0228 对T. cruzi细胞内无鞭毛体的体外 pIC 50值为 6.4 ，对人 MRC-5 细胞系和小鼠心肌细胞没有明显毒性。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201900370

文献信息

• Structure‐Activity Relationship of Phenylpyrazolones against <i>Trypanosoma cruzi</i>
  作者：Maarten Sijm、Geert Jan Sterk、Guy Caljon、Louis Maes、Iwan J. P. Esch、Rob Leurs

  DOI：10.1002/cmdc.202000136

  日期：2020.7.20

  affects around 8 million people. Previously, 2‐isopropyl‐5‐(4‐methoxy‐3‐(pyridin‐3‐yl)phenyl)‐4,4‐dimethyl‐2,4‐dihydro‐3H‐pyrazol‐3‐one (NPD‐0227) was discovered to be a sub‐micromolar inhibitor (pIC50=6.4) of T. cruzi . So far, SAR investigations of this scaffold have focused on the alkoxy substituent, the pyrazolone nitrogen substituent and the aromatic substituent of the core phenylpyrazolone. In

  恰加斯病是一种被忽视的寄生虫病，由寄生原生动物克氏锥虫引起，目前影响约 800 万人。此前，2-异丙基-5-(4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯基)-4,4-二甲基-2,4-二氢-3 H-吡唑-3-酮 (NPD-0227)被发现是T. cruzi的亚微摩尔抑制剂 (pIC 50 =6.4) 。到目前为止，该支架的SAR研究主要集中在核心苯基吡唑啉酮的烷氧基取代基、吡唑啉酮氮取代基和芳香族取代基上。在这项研究中，描述了苯基二氢吡唑啉酮支架的修饰。通过在苯基核心上安装不同的取代基、修饰偕二甲基以及安装二氢吡唑啉酮基团的各种生物等排体来引入变化。NPD-0227 的抗克氏锥虫活性无法超越，因为最有效的化合物的 pIC 50值约为 6.3。然而，获得了这种有趣支架的有价值的附加 SAR 数据，并且数据表明支架跳跃是可行的，因为吡唑啉酮部分可以被恶唑或恶二唑取代，而活性损失最小。
• Catechol Pyrazolinones as Trypanocidals: Fragment-Based Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Nanomolar Inhibitors of Trypanosomal Phosphodiesterase B1
  作者：Kristina M. Orrling、Chimed Jansen、Xuan Lan Vu、Vreni Balmer、Patrick Bregy、Anitha Shanmugham、Paul England、David Bailey、Paul Cos、Louis Maes、Emily Adams、Erika van den Bogaart、Eric Chatelain、Jean-Robert Ioset、Andrea van de Stolpe、Stèphanie Zorg、Johan Veerman、Thomas Seebeck、Geert Jan Sterk、Iwan J. P. de Esch、Rob Leurs

  DOI：10.1021/jm301059b

  日期：2012.10.25

  Trypanosomal phosphodiesterases B1 and B2 (TbrPDEB1 and TbrPDEB2) play an important role in the life cycle of Trypanosoma brucei, the causative parasite of human African trypanosomiasis (HAT), also known as African sleeping sickness. We used homology modeling and docking studies to guide fragment growing into the parasite-specific P-pocket in the enzyme binding site. The resulting catechol pyrazolinones act as potent TbrPDEB1 inhibitors with IC50 values down to 49 nM. The compounds also block parasite proliferation (e.g., VUF13525 (20b): T. brucei rhodesiense IC50 = 60 nM, T. brucei brucei IC50 = 520 nM, T. cruzi = 7.6 mu M), inducing a typical multiple nuclei and kinetoplast phenotype without being generally cytotoxic. The mode of action of 20b was investigated with recombinantly engineered trypanosomes expressing a cAMP-sensitive FRET sensor, confirming a dose-response related increase of intracellular cAMP levels in trypanosomes. Our findings further validate the TbrPDEB family as antitrypanosomal target.