2-{[2-(benzyloxy)-4,6-dimethylpyridin-3-yl]methyl}-7-bromo-5,8-dichloro-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one | 1616289-36-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 英文名称: 2-{[2-(benzyloxy)-4,6-dimethylpyridin-3-yl]methyl}-7-bromo-5,8-dichloro-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
• 英文别名: 2-((2-(benzyloxy)-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl)-7-bromo-5,8-dichloro-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one；7-bromo-5,8-dichloro-2-[(4,6-dimethyl-2-phenylmethoxypyridin-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
• CAS: 1616289-36-1
• 化学式: C₂₄H₂₁BrCl₂N₂O₂
• 分子量: 520.253
• InChiKey: LSKDVGRNNJFMDH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  42.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-{[2-(benzyloxy)-4,6-dimethylpyridin-3-yl]methyl}-7-bromo-5,8-dichloro-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 12.0h， 以96.8%的产率得到7-bromo-5,8-dichloro-2-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  新型脑渗透性 EZH2 抑制剂的化学策略

  摘要：

  通过多梳蛋白活性失调引起的异常基因沉默已成为癌症的重要致癌机制，表明多梳蛋白是重要的治疗靶点。最近，一种靶向 EZH2（PRC2 的甲基转移酶成分）的抑制剂在癌症患者中获得了有希望的临床反应后获得了美国食品和药物管理局的批准。然而，目前的一系列 EZH2 抑制剂脑外显率较差，限制了它们在中枢神经系统恶性肿瘤患者中的使用，其中许多已被证明对 EZH2 抑制剂敏感。为了满足这一需求，我们已经确定了一种化学策略，该策略基于含吡啶酮的 EZH2 抑制剂支架的计算模型，以最大限度地减少 P-糖蛋白活性，在这里我们报告了第一种脑渗透性 EZH2 抑制剂，5 ). 此外，在我们尝试优化该化合物的过程中，我们发现了 TDI-11904（化合物21），这是一种基于 7 元环结构的新型高效外周活性 EZH2 抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.1c00448
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-2-甲基苯甲酸 在 sodium tetrahydroborate 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 cobalt(II) chloride hexahydrate 、 偶氮二异丁腈 、 硫酸 、 potassium tert-butylate 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 氯仿 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.25h， 生成 2-{[2-(benzyloxy)-4,6-dimethylpyridin-3-yl]methyl}-7-bromo-5,8-dichloro-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  ARYL AND HETEROARYL FUSED LACTAMS

  摘要：

  本发明涉及具有通用公式（I）的化合物，其中R1，R2，U，V，L，M，R5，m，X，Y和Z定义如本文中所述，以及药用可接受的盐，包含此类化合物和盐的药物组合物，以及使用此类化合物、盐和组合物治疗异常细胞生长，包括癌症的方法。

  公开号：

  US20140179667A1

文献信息

• Optimization of Orally Bioavailable Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Inhibitors Using Ligand and Property-Based Design Strategies: Identification of Development Candidate (<i>R</i>)-5,8-Dichloro-7-(methoxy(oxetan-3-yl)methyl)-2-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2<i>H</i>)-one (PF-06821497)
  作者：Pei-Pei Kung、Patrick Bingham、Alexei Brooun、Michael Collins、Ya-Li Deng、Dac Dinh、Connie Fan、Ketan S. Gajiwala、Rita Grantner、Hovhannes J. Gukasyan、Wenyue Hu、Buwen Huang、Robert Kania、Susan E. Kephart、Cody Krivacic、Robert A. Kumpf、Penney Khamphavong、Manfred Kraus、Wei Liu、Karen A. Maegley、Lisa Nguyen、Shijian Ren、Dan Richter、Robert A. Rollins、Neal Sach、Shikhar Sharma、John Sherrill、Jillian Spangler、Albert E. Stewart、Scott Sutton、Sean Uryu、Dominique Verhelle、Hui Wang、Shuiwang Wang、Martin Wythes、Shuibo Xin、Shinji Yamazaki、Huichun Zhu、JinJiang Zhu、Luke Zehnder、Martin Edwards

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01375

  日期：2018.2.8

  EZH2 inhibitors was designed via ligand-based and physicochemical-property-based strategies to address metabolic stability and thermodynamic solubility issues associated with previous lead compound 1. The new inhibitors incorporated an sp3 hybridized carbon atom at the 7-position of the lactam moiety present in lead compound 1 as a replacement for a dimethylisoxazole group. This transformation enabled

  通过基于配体和基于理化性质的策略设计了一系列新的内酰胺衍生的EZH2抑制剂，以解决与以前的先导化合物1相关的代谢稳定性和热力学溶解度问题。新的抑制剂在铅化合物1中存在的内酰胺部分的7位掺入了一个sp 3杂化碳原子，以取代二甲基异恶唑基团。与化合物1相比，这种转化能够优化理化性质和效能。分析计算的对数D之间的关系 （clogD）值和体外代谢稳定性和通透性参数确定了clogD范围，该范围提供了在单个分子中获得有利ADME数据的可能性增加。化合物23a在效能和药物特性方面表现出最佳的重叠，并且在体内具有强大的肿瘤生长抑制作用，因此已作为开发候选药物而获得发展（PF-06821497）。与三种蛋白质PRC2复合物复合的23a晶体结构使人们能够了解最佳结合所需的关键结构特征。
• ARYL AND HETEROARYL FUSED LACTAMS
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20140179667A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  This invention relates to compounds of general formula (I) in which R 1 , R 2 , U, V, L, M, R 5 , m, X, Y and Z are as defined herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to methods of using such compounds, salts and compositions for the treatment of abnormal cell growth, including cancer.

  本发明涉及具有通用公式（I）的化合物，其中R1，R2，U，V，L，M，R5，m，X，Y和Z定义如本文中所述，以及药用可接受的盐，包含此类化合物和盐的药物组合物，以及使用此类化合物、盐和组合物治疗异常细胞生长，包括癌症的方法。
• Design and Synthesis of Pyridone-Containing 3,4-Dihydroisoquinoline-1(2<i>H</i>)-ones as a Novel Class of Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Inhibitors
  作者：Pei-Pei Kung、Eugene Rui、Simon Bergqvist、Patrick Bingham、John Braganza、Michael Collins、Mei Cui、Wade Diehl、Dac Dinh、Connie Fan、Valeria R. Fantin、Hovhannes J. Gukasyan、Wenyue Hu、Buwen Huang、Susan Kephart、Cody Krivacic、Robert A. Kumpf、Gary Li、Karen A. Maegley、Indrawan McAlpine、Lisa Nguyen、Sacha Ninkovic、Martha Ornelas、Michael Ryskin、Stephanie Scales、Scott Sutton、John Tatlock、Dominique Verhelle、Fen Wang、Peter Wells、Martin Wythes、Shinji Yamazaki、Brian Yip、Xiu Yu、Luke Zehnder、Wei-Guo Zhang、Robert A. Rollins、Martin Edwards

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00515

  日期：2016.9.22

  homolog 2 (EZH2) inhibitor series comprising a substituted phenyl ring joined to a dimethylpyridone moiety via an amide linkage has been designed. A preferential amide torsion that improved the binding properties of the compounds was identified for this series via computational analysis. Cyclization of the amide linker resulted in a six-membered lactam analogue, compound 18. This transformation significantly

  设计了一种新的zeste同源物2（EZH2）抑制剂增强剂，该增强剂包括通过酰胺键与二甲基吡啶酮部分连接的取代苯环。通过计算分析，确定了改善该化合物结合性能的优先酰胺扭转。酰胺连接基的环化产生六元内酰胺类似物化合物18。相对于其无环类似物，这种转化显着提高了环化化合物的配体效率/效力。含内酰胺的EZH2抑制剂的其他优化工作着眼于亲脂效率（LipE）的改善，从而提供了化合物31。化合物31相对于化合物18，在生化和细胞读数方面均显示出改善的LipE和靶标效价。抑制剂31还显示出强大的体内抗肿瘤生长活性和EZH2靶基因的剂量依赖性去阻遏作用。
• SUBSTITUTED DIHYDROISOQUINOLINONE COMPOUNDS
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150361067A1

  公开（公告）日：2015-12-17

  This invention relates to compounds of general formula (I) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , L, X and Z are as defined herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to methods of using such compounds, salts and compositions for the treatment of abnormal cell growth, including cancer.

  该发明涉及一般式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、L、X和Z如本文所定义，以及其药用盐，含有这些化合物和盐的药物组合物，以及使用这些化合物、盐和组合物治疗异常细胞生长，包括癌症的方法。
• Aryl and heteroaryl fused lactams
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US09040515B2

  公开（公告）日：2015-05-26

  This invention relates to compounds of general formula (I) in which R1, R2, U, V, L, M, R5, m, X, Y and Z are as defined herein, and the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to methods of using such compounds, salts and compositions for the treatment of abnormal cell growth, including cancer.

  本发明涉及一般式(I)的化合物，其中R1、R2、U、V、L、M、R5、m、X、Y和Z的定义如本文所述，以及其药学上可接受的盐，以及包括这些化合物和盐的制药组合物，以及使用这些化合物、盐和组合物治疗异常细胞增长，包括癌症的方法。