2-氯-3-叔丁基-6-肼基哒嗪 | 252977-55-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 2-氯-3-叔丁基-6-肼基哒嗪
• 英文名称: 3-chloro-4-(1,1-dimethyleth-1-yl)-6-hydrazinopyridazine
• 英文别名: 6-Chloro-5-(1,1-dimethylethyl)pyridazin-3-ylhydrazine；4-t-Butyl-3-chloro-6-hydrazino pyridazine；4-(tert-Butyl)-3-chloro-6-hydrazinylpyridazine；(5-tert-butyl-6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine
• CAS: 252977-55-2
• 化学式: C₈H₁₃ClN₄
• 分子量: 200.671
• InChiKey: HLIKYPJWBHIEFE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  63.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-氯-3-叔丁基-6-肼基哒嗪 、 二氯乙酸 在 甲苯 、 水 、 product 、 silica gel 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 2.5h， 以to yield a yellow solid (10.4 g, 74%), 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.59 (9H, s, t-Bu), 6.01 (1H, s, CH), 8.37 (1H, s, ArH)的产率得到7-t-Butyl-6-chloro-3-dichloromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine
  参考文献：
  名称：

  Triazolopyridazine Derivatives for treating anxiety and enhancing cognition

  摘要：

  式I的化合物，或其盐或前药：其中：Z代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环烯基，芳基，C3-7杂环烷基，杂芳基或双（C1-6）烷基氨基，其中任何一个基团均可选择性地被取代；R1代表可选择性取代的五元杂芳香环，所选的环包括噁唑，噻唑，异噁唑，异硫唑，咪唑，吡唑，噻二唑，噻二唑，三唑和四唑；或R1代表可选择性取代的六元杂芳香环，所选的环包括吡嗪，嘧啶和吡嗪啉；且R2代表氰基（C1-6）烷基，羟基（C1-6）烷基，C3-7环烷基（C1-6）烷基，丙炔基，C3-7杂环烷基羰基（C1-6）烷基，芳基（C1-6）烷基或杂芳基（C1-6）烷基，其中任何一个基团均可选择性地被取代；其在治疗焦虑症方面的用途及包含该化合物的制药组合物；还公开了一类有益于增强认知能力的化合物，如阿尔茨海默病。

  公开号：

  US06444666B1
• 作为产物：
  描述：

  4-叔丁基-3,6-二氯哒嗪 、 一水合肼 在 盐酸 、 二氯甲烷 、 ice 、 ammonium hydroxide 、 magnesium sulfate 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以to give a yellow solid (9.5 g, 61%) 1HNMR (360 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s, t Bu), 378 (2H, br s, NH2), 6.84 (1H, br s, NH), 7.10 (1H, s, ArH)的产率得到2-氯-3-叔丁基-6-肼基哒嗪
  参考文献：
  名称：

  Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition

  摘要：

  化合物I的公式，或其盐或前药：其中：Z代表C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环烯基，芳基，C3-7杂环烷基，杂芳基或二(C1-6)烷基氨基，其中任何一组均可选择性地被取代；R1代表一种可选择性取代的五元杂环芳香环，选择自噁唑，噻唑，异噁唑，异硫唑，咪唑，吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑和四唑；或R1代表一种可选择性取代的六元杂环芳香环，选择自吡嗪，嘧啶和吡嗪啉；以及R2代表氰基(C1-6)烷基，羟基(C1-6)烷基，C3-7环烷基(C1-6)烷基，丙炔基，C3-7杂环烷基羰基(C1-6)烷基，芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，其中任何一组均可选择性地被取代；其用于治疗焦虑症和包含它的制药组合物；还公开了一类在增强认知方面有用的化合物，例如阿尔茨海默病。

  公开号：

  US06297235B1

文献信息

• Substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom
  申请人：Merck Sharp & Dohme Ltd.

  公开号：US06630471B1

  公开（公告）日：2003-10-07

  7-(1,1 -Dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, and pharmaceutically acceptable salts thereof are selective ligands for GABAA receptors useful in the treatment of disorders of the central nervous system.

  7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3-b]吡啶嗪及其药用盐是选择性GABAA受体配体，可用于治疗中枢神经系统疾病。
• TPA023 [7-(1,1-Dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2<i>H</i>-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-<i>b</i>]pyridazine], an Agonist Selective for α2- and α3-Containing GABA_AReceptors, Is a Nonsedating Anxiolytic in Rodents and Primates
  作者：John R. Atack、Keith A. Wafford、Spencer J. Tye、Susan M. Cook、Bindi Sohal、Andrew Pike、Cyrille Sur、David Melillo、Linda Bristow、Fran Bromidge、Ian Ragan、Julie Kerby、Les Street、Robert Carling、José L. Castro、Paul Whiting、Gerard R. Dawson、Ruth M. McKernan

  DOI：10.1124/jpet.105.089920

  日期：2006.1

  7-(1,1-Dimethylethyl)-6-(2-ethyl-2 H -1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-3-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazolo[4,3- b ]pyridazine (TPA023) is a triazolopyridazine that binds with equivalent high (subnanomolar) affinity to the benzodiazepine binding site of recombinant human GABAA receptors containing an α1, α2, α3, or α5 subunit but has partial agonist efficacy at the α2 and α3 subtypes and essentially antagonist efficacy at the α1 and α5 subtypes. In rats, TPA023 gave time- and dose-dependent occupancy after oral dosing, with 50% occupancy corresponding to a dose of 0.42 mg/kg. It has anxiolytic-like activity in unconditioned (elevated plus maze) and conditioned (fear-potentiated startle and conditioned suppression of drinking) rat models of anxiety with minimum effective doses (MED; 1–3 mg/kg) corresponding to 70 to 88% occupancy. However, there was no appreciable sedation in a response sensitivity (chain-pulling) assay at a dose of 30 mg/kg, resulting in 99% occupancy. Similarly, TPA023 was robustly anxiolytic in the squirrel monkey conditioned emotional response assay, with a MED of 0.3 mg/kg, but did not produce any sedation in a lever-pressing test of sedation even at 10 mg/kg. TPA023 produced no impairment in performance in the mouse Rotarod assay, and there was only a mild interaction with ethanol. In addition to anxiolytic-like efficacy, TPA023 had anticonvulsant activity in a mouse pentylenetetrazole seizure model. Finally, TPA023 did not cause precipitated withdrawal in mice treated for 7 days with the nonselective agonist triazolam, nor did N -methyl-β-carboline-3-carboxamide (FG 7142) precipitate withdrawal in mice treated for 7 days with TPA023. In summary, the novel α2/α3-selective efficacy profile of TPA023 translates into a nonsedating anxiolytic profile that is distinct from nonselective agonists.

  7-(1,1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2 H-1,2,4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑并[4,3- b ]哒嗪（TPA023）是一种三唑并哒嗪，能以相当高（亚纳摩尔）的亲和力与含有α1、α2、α3或α5亚基的重组人GABAA受体的苯并二氮杂卓结合位点结合，但对α2和α3亚基有部分激动剂功效，对α1、α2、α3或α5亚基有部分激动剂功效、α2、α3 或 α5亚基的重组人 GABAA 受体结合位点的苯并二氮杂卓亲和力（亚纳摩尔），但对α2 和 α3亚型有部分激动剂功效，对α1 和 α5亚型基本上有拮抗剂功效。在大鼠体内，TPA023 口服后会产生与时间和剂量相关的作用，0.42 毫克/千克的剂量会产生 50%的作用。在大鼠无条件焦虑模型（高架加迷宫）和条件焦虑模型（恐惧诱发惊吓和条件抑制饮水）中，TPA023具有抗焦虑样活性，最低有效剂量（MED；1-3 毫克/千克）的作用率为 70% 至 88%。然而，在反应敏感性（拉链）试验中，剂量为 30 毫克/千克时没有明显的镇静作用，作用率为 99%。同样，在松鼠猴条件性情绪反应试验中，TPA023 具有很强的抗焦虑作用，MED 为 0.3 毫克/千克，但在按压杠杆镇静试验中，即使剂量为 10 毫克/千克，也不会产生任何镇静作用。TPA023 在小鼠旋转木马试验中不会损害小鼠的表现，而且与乙醇只有轻微的相互作用。除了抗焦虑药效外，TPA023 还在小鼠戊四唑癫痫模型中具有抗惊厥活性。最后，用非选择性激动剂三唑仑治疗小鼠 7 天后，TPA023 不会导致小鼠出现戒断沉淀；用 TPA023 治疗小鼠 7 天后，N-甲基-β-咔啉-3-甲酰胺（FG 7142）也不会导致小鼠出现戒断沉淀。总之，TPA023 的新型 α2/α3 选择性药效特征转化为一种非镇静性抗焦虑药效特征，有别于非选择性激动剂。
• Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：US20030158203A1

  公开（公告）日：2003-08-21

  A class of substituted 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine derivatives, possessing a difluoro- or trifluoro-substituted phenyl ring at the 3-position, a triazolyl-methoxy moiety at the 6-position, and a tert-butyl group at the 7-position, are selective ligands for GABA A receptors, in particular having high affinity for &agr;2 and/or &agr;3 subunit thereof, and are accordingly of benefit in the treatment and/or prevention of disorders of the central nervous system, including anxiety and convulsions.

  一类替代了1,2,4-三唑并[4,3-b]吡啶嗪衍生物，其在3位具有二氟或三氟取代的苯环，6位有三唑基甲氧基官能团，7位有叔丁基基团，是GABAA受体的选择性配体，特别是对其α2和/或α3亚单位具有高亲和力，因此对于中枢神经系统疾病的治疗和/或预防，包括焦虑和惊厥，具有益处。
• Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
  申请人：Merck Sharp & Dohme Ltd.

  公开号：US06500828B1

  公开（公告）日：2002-12-31

  1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine derivatives, possessing a difluoro-or tri-fluoro-substituted phenyl ring at the 3-position, a triazolyl moiety at the 6-position, and a tert-butyl group at the 7-position, are selective ligands for GABAA receptors, in particular having high affinity for the &agr;2 and/or &agr;3 subunit thereof, and are useful in the treatment of anxiety and convulsions.

  1,2,4-三唑[4,3-b]吡啶衍生物，在3位具有二氟或三氟取代的苯环，6位具有三唑基团，7位具有叔丁基基团，是GABAA受体的选择性配体，特别是具有高亲和力的&agr;2和/或&agr;3亚单位，可用于治疗焦虑和抽搐。
• [EN] TRIAZOLOPYRIDAZINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉ DE TRIAZOLOPYRIDAZINE, PROCÉDÉ DE PRÉPARATION, COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ET UTILISATION ASSOCIÉS<br/>[ZH] 三唑哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
  申请人：RUDONG SIMR BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017190707A1

  公开（公告）日：2017-11-09

  公开了一种通式(I)所示的化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐和酯，其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为α5-GABA A受体调节剂的用途，其中Z, A和Y如说明书中所定义。