琥珀酸美托洛尔 | 98418-47-4

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 酚类
• 中文名称: 琥珀酸美托洛尔
• 中文别名: 1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐
• 英文名称: metoprolol succinate
• 英文别名: [2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl]-propan-2-ylazanium;4-hydroxy-4-oxobutanoate；[2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]propyl]-propan-2-ylazanium;4-hydroxy-4-oxobutanoate
• CAS: 98418-47-4
• 化学式: C₄H₆O₄*2C₁₅H₂₅NO₃
• 分子量: 652.826
• InChiKey: ZBOQQGAVXCUYJM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  136-138°C
• 溶解度：
  易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇（96%），极微溶于乙酸乙酯。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.55
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  2922199090
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

琥珀酸美托洛尔概述

琥珀酸美托洛尔（Metoprolol Succinate）的化学名为（±）-1-异丙氨基-3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐。该药物由英国阿斯利康公司研发，是一种β1受体阻滞剂。新型琥珀酸美托洛尔缓释片于1986年在欧美上市，商品名为倍他乐克。临床主要用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死和肥厚型心肌病等。

琥珀酸美托洛尔的理化性质 外观与溶解性

琥珀酸美托洛尔是一种白色或近白色的结晶性粉末，易溶于水，在甲醇中可溶解，微溶于乙醇，并且难溶于乙酸乙酯。图2展示了琥珀酸美托洛尔的结构。

抗高血压药

在临床应用上，国内广泛用于治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的是选择性β1受体阻滞剂酒石酸美托洛尔（普通片）。然而，其消除半衰期较短，仅为3~4小时，并且需要每天2~4次服药以维持血浆药物浓度波动。为了克服这些缺点，阿斯利康公司推出了琥珀酸美托洛尔缓释片。

用药指导

口服时，建议早晨服用1次，并用至少半杯液体送服。该制剂不需要咀嚼或压碎，可掰开服用。同时摄入食物不会影响其生物利用度。剂量应根据个体情况调整以避免心动过缓的发生。具体用药如下：

• 高血压：初始剂量为25mg/日，维持量41.7～62.5mg/天
• 心绞痛：初始剂量为50mg/日，维持量为100～200mg/天

合成路线与应用 琥珀酸美托洛尔合成方法

琥珀酸美托洛尔的合成途径多样。一种常见的方法是以4-(2-甲氧基乙基)苯酚和环氧氯丙烷为原料，在相转移催化剂四丁基溴化铵催化下，生成1-(2,3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)苯；随后与异丙胺在AlCl3的作用下反应得到美托洛尔；最后将美托洛尔与琥珀酸的饱和乙醇溶液反应即得琥珀酸美托洛尔。该过程的具体合成路线见图3。

主要参考资料

• [1] 百度文库: https://wenku.baidu.com/view/cdd33b4e763231126edb1166.html
• [2] 彭坤, 王京凯, 李晗. (2014).琥珀酸美托洛尔的合成分析. 中国医学创新, 11(17), 119-121.
• [3] 樊琳静, 闫明, 陈灵娟, 姚军. (2012). 琥珀酸美托洛尔有关物质的结构分析. 河北师范大学学报(自然科学版), 36(03), 269-274.
• [4] 侯雅琴, 刘彩娟, 左俊明, 崔广智, 牟佳佳. (2016). 琥珀酸美托洛尔的合成工艺改进. 药学研究, 35(02), 117-119.
• [5] 微信公众号文章: https://mp.weixin.qq.com/s?src=3&timestamp=1515638118&ver=1&signature=K-TjHVZWZt-JXUbL4xhEG6ziX4gEeWXpuotwMh*pp37hQoakLcf1DIZTlqtf-15HaHrtxdIRPwL3YD-tiCgT*chKUlgjr3drUqK02m3Eqa0fk1Gr6BzOLe3N5cduuzfOQM5dChGAdbKl3BUp1McTzR943e2iM877-3y14KCrlaA=

用途

琥珀酸美托洛尔主要用于心绞痛和高血压的治疗，是一种选择性β1受体阻滞剂，常用于高血压、冠心病、慢性心力衰竭及心律失常等疾病的治疗。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  琥珀酸美托洛尔 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 美托洛尔
  参考文献：
  名称：

  在有机介质中通过酶促策略区域选择性合成两亲性美托洛尔-糖缀合物

  摘要：

  摘要 开发了一种通过选择性酶促合成方法制备美托洛尔-糖缀合物的有效方案。首先，进行美托洛尔与三种二羧酸二乙烯基酯（琥珀酸二乙烯基酯、己二酸二乙烯基酯和癸二酸二乙烯基酯）的酯交换。考察了有机溶剂、酶来源和酰化试剂对N-(乙烯基氧羰基)美托洛尔合成的影响。通过在 50 °C 的无水四氯甲烷中使用来自猪胰腺 (PPL) 的脂肪酶，获得了一系列具有乙烯基的亲脂性美托洛尔衍生物。随后，来自枯草芽孢杆菌的碱性蛋白酶催化了三种单糖（葡萄糖、甘露糖和半乳糖）和两种二糖（麦芽糖和蔗糖）与 N-（5-乙烯基氧羰基戊酰基）美托洛尔在 50 °C 的无水吡啶中以良好的产率得到美托洛尔-糖缀合物。研究了产物的分配系数。结果表明，与美托洛尔母体药物相比，美托洛尔-单糖和美托洛尔-二糖缀合物的水溶性显着提高，并且美托洛尔-二糖缀合物的水溶性远优于美托洛尔-单糖缀合物。

  DOI：

  10.1016/j.procbio.2010.07.028
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-甲氧基乙基)苯酚 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 琥珀酸美托洛尔
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MANUFACTURE OF METOPROLOL AND SALTS THEREOF
  [FR] PROCEDE POUR PRODUIRE DU METOPROLOL ET DES SELS DE CELUI-CI

  摘要：

  公开号：

  WO2005046568A3

文献信息

• [EN] CHEMOKING RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE CHIMIOKINES
  申请人：ABBOTT LAB

  公开号：WO2013010453A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  Disclosed herein are chemokine receptor antagonists of formula (I) wherein G1, X1, X2, and X3 are as defined in the specification. Compositions comprising such compounds; and methods for treating conditions and disorders using such compounds and compositions are also described.

  本文揭示了化学受体拮抗剂的化学式(I)，其中G1、X1、X2和X3如规范中所定义。还描述了包含这种化合物的组合物；以及使用这种化合物和组合物治疗疾病和疾病的方法。
• [EN] TARGETED DRUG DELIVERY THROUGH AFFINITY BASED LINKERS<br/>[FR] ADMINISTRATION CIBLÉE D'UN MÉDICAMENT FAISANT APPEL À DES COUPLEURS FONDÉS SUR L'AFFINITÉ
  申请人：INVICTUS ONCOLOGY PVT LTD

  公开号：WO2015148126A1

  公开（公告）日：2015-10-01

  The current invention discloses targeted drug delivery conjugates comprising a targeting moiety linked to a drug via a molecule having an affinity for the targeting moiety. Typically, the conjugate comprises a targeting ligand and a molecule of interest, e.g., a therapeutic agent. The targeting ligand and the molecule of interest are linked to each other via an affinity ligand. The affinity ligand is further covalently or non-covalently linked to a drug or therapeutic agent. The drug can be modified to make it more soluble and so that it cleaves from the linking molecule at the target site.

  当前的发明揭示了包括通过具有与靶向基团亲和力的分子连接到药物的靶向药物传递共轭物。通常，该共轭物包括一个靶向配体和一个感兴趣的分子，例如，一个治疗剂。靶向配体和感兴趣的分子通过一个亲和配体相互连接。该亲和配体进一步以共价或非共价方式连接到药物或治疗剂。药物可以被修改以使其更溶解，并使其在靶点处从连接分子中解离。
• Novel Bicyclic Pyridinones
  申请人：Pettersson Martin Youngjin

  公开号：US20120252758A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Compounds and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula I as defined herein. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  所述化合物及其药用可接受的盐被披露，其中所述化合物具有如本文所定义的Formula I的结构。相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体也被披露。
• Novel Tricyclic Compounds
  申请人：Wishart Neil

  公开号：US20090312338A1

  公开（公告）日：2009-12-17

  The invention provides a compound of Formula (I) pharmaceutically acceptable salts, pro-drugs, biologically active metabolites, stereoisomers and isomers thereof wherein the variable are defined herein. The compounds of the invention are useful for treating immunological and oncological conditions.

  这项发明提供了一个符合Formula (I)的化合物，其中包括药用盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和同分异构体，其中变量在此处定义。该发明的化合物对治疗免疫和肿瘤疾病有用。
• [EN] DUAL-ACTING ANTIHYPERTENSIVE AGENTS<br/>[FR] AGENTS ANTIHYPERTENSIFS À DOUBLE ACTION
  申请人：THERAVANCE INC

  公开号：WO2009035543A1

  公开（公告）日：2009-03-19

  The invention relates to compounds having the formula: (I) wherein: Ar, r, R3, Z, X, and R5-7 are as defined in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These compounds have AT1 receptor antagonist activity and neprilysin inhibition activity. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds; methods of using such compounds; and process and intermediates for preparing such compounds.

  本发明涉及具有以下公式的化合物：(I) 其中：Ar、r、R3、Z、X和R5-7按说明书定义，或其药用可接受盐。这些化合物具有AT1受体拮抗活性和中性内肽酶抑制活性。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物；使用这些化合物的方法；以及制备这些化合物的过程和中间体。