瑞替加滨二盐酸盐 | 150812-13-8

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 瑞替加滨二盐酸盐
• 中文别名: N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)苯基)氨基甲酸乙酯二盐酸盐；瑞替加滨；瑞替加滨盐酸盐
• 英文名称: Retigabine Dihydrochloride
• 英文别名: ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate;dihydrochloride
• CAS: 150812-13-8
• 化学式: C16H20Cl2FN3O2
• 分子量: 376.2
• InChiKey: WSGFOWNASITQHJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  168-170°C
• 溶解度：
  DMSO 中≥18.8 mg/mL；温和加热时，水中≥52.4 mg/mL；温和加热和超声波下，EtOH 中≥8.71 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.43
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  76.4
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  5

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间的使用总结：由于缺乏关于在哺乳期间使用ezogabine（依佐加滨）的信息，可能更倾向于使用另一种药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。如果母亲需要使用ezogabine，这并不一定是停止哺乳的理由，但应该监测婴儿是否出现嗜睡、烦躁不安、适当的体重增长以及发育里程碑，尤其是在年轻的、完全以母乳喂养的婴儿中，以及在使用多种药物组合时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Because no information is available on use of ezogabine during breastfeeding, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. If ezogabine is required by the mother, it is not necessarily a reason to discontinue breastfeeding, but monitor the infant for drowsiness, agitation, adequate weight gain, and developmental milestones, especially in younger, exclusively breastfed infants and when using combinations of drugs. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 海关编码：
  2924299090

制备方法与用途

瑞替加滨是一种白色至淡红色粉末状物质，是合成的氨基吡啶类似物，具有强效的抗惊厥活性。

生物活性

Retigabine 2HCl（D-23129）是一种新型的抗痉挛剂，在多种惊厥模型中表现出活性。其作用机制主要是通过开放神经元中的KCNQ2-5电压门控钾离子通道来发挥作用。

靶点

Target	Value
KCNQ3/5 (Cell-based assay)	1.4 μM(EC50)
KCNQ2/Q3 channels (Cell-based assay)	1.6 μM(EC50)
KCQN4 (Cell-based assay)	5.2 μM(EC50)

体外研究

Retigabine 是一种新型的抗癫痫药物，其机制主要在于神经元细胞中增强钾通道的开放。Retigabine 可显著增加 KCNQ2/Q3 的电流，并促进慢通道失活。在大鼠海马切片实验中，它能提升 GABA 的合成；在人工培养的大鼠皮层神经元中，则增强了 GABA 诱导的氯离子电流。Retigabine 还能在大鼠海马内嗅皮层切片中引起神经元膜超极化，并开放神经元细胞中的钾通道。在分化的 PC12 细胞中，它可增强对 linopirdine 敏感的电流。为了显著提高 GABAA 受体反应，Retigabine 的浓度需大于 10 μM，不同 GABAA 受体亚基的不同组合对 Retigabine 的效力也有所不同，按其效力从强到弱依次为：α1β3γ2=α1β2γ2 > α3β2γ2=α2β2γ2>α5β2γ2=α1β2(N265S)γ2=α1β1γ2。在治疗浓度以上，Retigabine 对电压门控 Nav 和 Cav 通道电流仅有轻微的抑制作用，并不与谷氨酸受体产生显著相互作用。

体内研究

Retigabine 在中枢神经系统中增强 GABA 能传输。它被迅速分散并吸收，口服生物利用率为 60%，分布容积约为 6.2 L/kg。当滴定液剂量高达 600-1200 mg/kg 时，其在人体内耐受良好。药物的血浆蛋白结合率约为 80%。通过口服给药途径具有较高的系统生物利用度，说明 Retigabine 可耐首过代谢。它主要通过 II 期肝葡萄苷酸化和乙酰化进行代谢。Retigabine 的效果存在性别差异，在雄性动物中给药后的药物血浆浓度低于雌性。Retigabine 的排泄主要通过肾脏进行。行为学分析显示，腹腔注射 Retigabine 在小鼠和大鼠中的治疗指标较差（治疗指标=旋转实验 TD50/最大电休克实验 ED50），但大鼠口服给药后治疗指标为 28.8，这比其他抗癫痫药物如卡马西平更有优势。

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF RETIGABINE OF THE FORMULA I AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE RÉTIGABINE DE FORMULE I ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES
  申请人：ARCH PHARMALABS LTD

  公开号：WO2013011518A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  The invention relates to process for the preparation of 2-amino-4-(4- fluorobenzylamino)-l-ethoxycarbonylaminobenzene generically known as Retigabine of the formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts e.g. Formula IA, particularly to the modification over the prior art processes-I and II disclosed therein in US5384330. The modifications are depicted in the scheme I and scheme II respectively. Disclosed herein are also the novel processes for the preparation of intermediates of formulae M, N and O of the process-I and of formulae R, S, T of process-II, those are used for preparation of Retigabine of the formula I and its pharmaceutically acceptable salts thereof.

  该发明涉及一种制备2-氨基-4-(4-氟苄胺基)-1-乙氧羰基氨基苯的方法，通常被称为Retigabine，其分子式为(I)，以及其药用可接受盐，例如分子式IA，特别是相对于美国专利US5384330中披露的先前工艺-I和II的改进。这些改进分别在方案I和方案II中描述。本文还披露了制备工艺-I的中间体M、N和O的新工艺，以及工艺-II的中间体R、S、T的分子式，这些中间体用于制备分子式I的Retigabine及其药用可接受盐。
• [EN] SALTS OR CO-CRYSTALS OF ETHYL N-[2-AMINO-4-[(4-FLUOROPHENYL)METHYLAMINO]-PHENYL]CARBAMATE<br/>[FR] SELS OU CO-CRISTAUX DE N-[2-AMINO-4-[(4-FLUOROPHÉNYL)MÉTHYLAMINO]-PHÉNYL]CARBAMATE D'ÉTHYLE
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2014023270A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  A salt or co-crystal of ethyl N-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]- phenyl]carbamate and one acid selected from the group consisting of hydrobromic acid, hydrochloric acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, fumaric acid and salicylic acid.

  乙基N-[2-氨基-4-[(4-氟苯基)甲氨基]-苯基]氨基甲酸乙酯的盐或共晶，以及从羟溴酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸和水杨酸组成的一种酸。
• [EN] DIETHYL 4-(4-FLUOROBENZYLAMINO)-1,2-PHENYLENEDICARBAMATE, AND SALTS THEREOF<br/>[FR] 4-(4-FLUOROBENZYLAMINO)-1,2-PHÉNYLÈRIDICARBONATE DE DIÉTHYLE ET SES SELS
  申请人：MEDICHEM SA

  公开号：WO2011012659A2

  公开（公告）日：2011-02-03

  Disclosed are diethyl 4-(4-fluorobenzylamino)-l,2-phenylenedicarbamate (IV) and salts thereof, which are useful as reference markers and reference standards for analyzing samples comprising retigabine or salts thereof. Also disclosed is a process for preparing a compound (IV) and salts thereof.

  本发明公开了二乙基4-(4-氟苯甲基氨基)-1,2-苯二甲酸二乙酯(IV)及其盐，其可用作分析含有雷替加宾或其盐的样品时的参考标记和参考标准。还公开了一种制备化合物(IV)及其盐的方法。
• [EN] STABILIZED PHENYLCARBAMATE DERIVATIVE IN SOLID STATE<br/>[FR] DÉRIVÉ DE PHÉNYLCARBAMATE STABILISÉ À L'ÉTAT SOLIDE
  申请人：MEDICHEM SA

  公开号：WO2011101456A2

  公开（公告）日：2011-08-25

  The invention relates to retigabine with improved color quality, and to processes for preparing the same. In addition, the invention relates to a process for drying wet retigabine. Also, the invention relates to stabilized or substantially stabilized retigabine in solid state or pharmaceutical formulation comprising the same. Further, the invention also relates to an improved process for preparing retigabine.

  本发明涉及改进色彩质量的雷替加宾以及制备该化合物的方法。此外，本发明还涉及一种干燥湿雷替加宾的方法。本发明还涉及在固态或制剂中稳定或基本稳定的雷替加宾。此外，本发明还涉及改进的制备雷替加宾的方法。
• STABILIZED PHENYLCARBAMATE DERIVATIVE IN SOLID STATE
  申请人：Duran Lopez Ernesto

  公开号：US20130131164A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The invention relates to retigabine with improved color quality, and to processes for preparing the same. In addition, the invention relates to a process for drying wet retigabine. Also, the invention relates to stabilized or substantially stabilized retigabine in solid state, or a mixture or pharmaceutical formulation comprising the same. Further, the invention also relates to an improved process for preparing retigabine.

  本发明涉及具有改进色彩质量的利他卡宾，以及制备它的过程。此外，本发明还涉及一种干燥湿润利他卡宾的方法。此外，本发明还涉及固态稳定或基本稳定的利他卡宾，或包含它的混合物或制剂。此外，本发明还涉及改进的制备利他卡宾的方法。