(2S)-N-[4-(4-aminophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]propanamide | 849145-47-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S)-N-[4-(4-aminophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]propanamide
• CAS: 849145-47-7
• 化学式: C₂₀H₁₈F₂N₄O₂S
• 分子量: 416.451
• InChiKey: LFNWOZJZQUQPML-NSHDSACASA-N

物化性质

• 密度：
  1.398±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-N-[4-(4-aminophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]propanamide 在 吡啶 、 sodium dithionite 、 sodium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 1-Methyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid [4-(2-{(S)-2-[2-(3,5-difluoro-phenyl)-acetylamino]-propionylamino}-thiazol-4-yl)-phenyl]-amide
  参考文献：
  名称：

  Substituted thiazolamide coupled to a redox delivery system: a new γ-secretase inhibitor with enhanced pharmacokinetic profile

  摘要：

  γ-分泌酶抑制剂是一种有吸引力的阿尔茨海默病治疗方法，γ-分泌酶是负责将淀粉样前体蛋白(APP)切割成致病性Aβ肽的酶之一。我们设计了一种新的γ-分泌酶噻唑酰胺抑制剂，其具有二氢烟酰基部分作为氧化还原传递系统，允许特定地将药物传递到大脑。通过一方面使用特定的体外测定(γ-分泌酶无细胞测定和基于HEK 293 APP转染细胞的细胞测定)测量Aβ肽产生，另一方面使用动物模型进行药代动力学研究，新抑制剂表现出良好的药代动力学特征以及强大的体外γ-分泌酶抑制活性。从获得的结果来看，预计药物2将主要传递到中枢神经系统，而在周围组织中的扩散较低。因此，这种γ-分泌酶抑制剂对免疫细胞的副作用可能会减少。

  DOI：

  10.1039/b415090b
• 作为产物：
  描述：

  N-[N-(3,5-difluorophenylacetyl)-(S)-alanyl]-N-[4-(4-nitrophenyl)]thiazol-2-ylamine 在 铁粉 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以90%的产率得到(2S)-N-[4-(4-aminophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]propanamide
  参考文献：
  名称：

  Substituted thiazolamide coupled to a redox delivery system: a new γ-secretase inhibitor with enhanced pharmacokinetic profile

  摘要：

  γ-分泌酶抑制剂是一种有吸引力的阿尔茨海默病治疗方法，γ-分泌酶是负责将淀粉样前体蛋白(APP)切割成致病性Aβ肽的酶之一。我们设计了一种新的γ-分泌酶噻唑酰胺抑制剂，其具有二氢烟酰基部分作为氧化还原传递系统，允许特定地将药物传递到大脑。通过一方面使用特定的体外测定(γ-分泌酶无细胞测定和基于HEK 293 APP转染细胞的细胞测定)测量Aβ肽产生，另一方面使用动物模型进行药代动力学研究，新抑制剂表现出良好的药代动力学特征以及强大的体外γ-分泌酶抑制活性。从获得的结果来看，预计药物2将主要传递到中枢神经系统，而在周围组织中的扩散较低。因此，这种γ-分泌酶抑制剂对免疫细胞的副作用可能会减少。

  DOI：

  10.1039/b415090b

文献信息

• Thiazolamide - Ascorbic Acid Conjugate: a γ-Secretase Inhibitor with Enhanced Blood - Brain Barrier Permeation
  作者：Younes Laras、Mahmoud Sheha、Nicolas Pietrancosta、Jean-Louis Kraus

  DOI：10.1071/ch06441

  日期：——

  One of the major problems of the current therapy of brain diseases such as Alzheimer’s disease is the distribution of drugs to the central nervous system (CNS). Difficulties in traversing the blood–brain barrier (BBB) often impair the efficacy of valuable drugs. Using the ascorbic acid–drug conjugate concept, we have succeeded in developing a thiazolamide conjugate that shows an improved pharmacokinetic profile compared to the parent thiazolamide previously reported.

  目前治疗阿尔茨海默病等脑部疾病的主要问题之一是如何将药物分配到中枢神经系统（CNS）。难以穿越血脑屏障（BBB）往往会影响贵重药物的疗效。利用抗坏血酸-药物共轭物的概念，我们成功开发出了一种噻唑酰胺共轭物，与之前报道的母体噻唑酰胺相比，它的药代动力学特征得到了改善。
• Substituted thiazolamide coupled to a redox delivery system: a new γ-secretase inhibitor with enhanced pharmacokinetic profile
  作者：Younes Laras、Gilles Quéléver、Cédrik Garino、Nicolas Pietrancosta、Mahmoud Sheha、Frédéric Bihel、Michael S. Wolfe、Jean-Louis Kraus

  DOI：10.1039/b415090b

  日期：——

  Inhibition of γ-secretase, one of the enzymes responsible for the cleavage of the amyloid precursor protein (APP) to produce pathogenic Aβ peptides, is an attractive approach for the treatment of Alzheimer's disease. We have designed a new γ-secretase thiazolamide inhibitor bearing a dihydronicotinoyl moiety as Redox Delivery System which allows specific delivery of the drug to the brain. Through, on the one hand, Aβ peptide production measurements by specific in vitro assays (γ-secretase Cell Free assay and Cell Based assay on HEK 293 APP transfected cells) and, on the other hand, pharmacokinetic studies on animal models, the new inhibitor shows a good pharmacokinetic profile as well as a potent γ-secretase inhibitory activity in vitro. From the obtained results, it is expected that drug 2 will be mainly delivered to the CNS with low diffusion in the peripheral tissues. Consequently the side effects of this γ-secretase inhibitor on the immune cells could be reduced.

  γ-分泌酶抑制剂是一种有吸引力的阿尔茨海默病治疗方法，γ-分泌酶是负责将淀粉样前体蛋白(APP)切割成致病性Aβ肽的酶之一。我们设计了一种新的γ-分泌酶噻唑酰胺抑制剂，其具有二氢烟酰基部分作为氧化还原传递系统，允许特定地将药物传递到大脑。通过一方面使用特定的体外测定(γ-分泌酶无细胞测定和基于HEK 293 APP转染细胞的细胞测定)测量Aβ肽产生，另一方面使用动物模型进行药代动力学研究，新抑制剂表现出良好的药代动力学特征以及强大的体外γ-分泌酶抑制活性。从获得的结果来看，预计药物2将主要传递到中枢神经系统，而在周围组织中的扩散较低。因此，这种γ-分泌酶抑制剂对免疫细胞的副作用可能会减少。