4-((4-(4-(4-(dimethylamino)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)sulfonyl)-N-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide | 1458054-79-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 4-((4-(4-(4-(dimethylamino)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)sulfonyl)-N-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
• 英文别名: 4-[4-[4-[4-(dimethylamino)phenyl]triazol-1-yl]phenyl]sulfonyl-N-(oxan-2-yloxy)oxane-4-carboxamide
• CAS: 1458054-79-9
• 化学式: C₂₇H₃₃N₅O₆S
• 分子量: 555.655
• InChiKey: HDRNUNKLSYTMFQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  133
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((4-(4-(4-(dimethylamino)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)sulfonyl)-N-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 在 盐酸 、 甲醇 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 0.33h， 以94%的产率得到4-((4-(4-(4-(dimethylamino)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-phenyl)sulfonyl)-N-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Progress towards water-soluble triazole-based selective MMP-2 inhibitors

  摘要：

  水溶性是获得类药物化合物需要解决的关键问题。为了提高我们近期报道的基于三唑取代的羟肟酸的纳摩尔级基质金属蛋白酶2型（MMP-2）抑制剂的水溶性，我们合成了一系列新的α-砜、α-四氢吡喃和α-哌啶、α-砜点击羟肟酸化合物，并测定了它们对MMP-2和MMP-9的抑制活性。最佳结果显示，化合物13e具有水溶性，对MMP-2表现出低纳摩尔活性，对MMP-9的活性降低了26倍。这一发现使我们能够进行Caco-2单层细胞的体外通透性研究，并开启了进一步临床前研究的可能性。为了合理化生物学结果，我们进行了对接和分子动力学（MD）模拟。测定了该化合物对十个MMP组分的抑制活性，显示了有趣的MMP-2/MMP-1、-8和-14选择性谱。测定了这些化合物对高转移性人纤维肉瘤肿瘤细胞（HT1080）的细胞毒性和抗侵袭活性，结果显示，在10 μM浓度下，细胞侵袭性降低了高达80%。

  DOI：

  10.1039/c3ob41046c
• 作为产物：
  描述：

  4-[(4-azidophenyl)sulfonyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide 、 4-二甲基氨基苯乙炔 在 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 水 、 叔丁醇 为溶剂， 以44%的产率得到4-((4-(4-(4-(dimethylamino)phenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)sulfonyl)-N-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Progress towards water-soluble triazole-based selective MMP-2 inhibitors

  摘要：

  水溶性是获得类药物化合物需要解决的关键问题。为了提高我们近期报道的基于三唑取代的羟肟酸的纳摩尔级基质金属蛋白酶2型（MMP-2）抑制剂的水溶性，我们合成了一系列新的α-砜、α-四氢吡喃和α-哌啶、α-砜点击羟肟酸化合物，并测定了它们对MMP-2和MMP-9的抑制活性。最佳结果显示，化合物13e具有水溶性，对MMP-2表现出低纳摩尔活性，对MMP-9的活性降低了26倍。这一发现使我们能够进行Caco-2单层细胞的体外通透性研究，并开启了进一步临床前研究的可能性。为了合理化生物学结果，我们进行了对接和分子动力学（MD）模拟。测定了该化合物对十个MMP组分的抑制活性，显示了有趣的MMP-2/MMP-1、-8和-14选择性谱。测定了这些化合物对高转移性人纤维肉瘤肿瘤细胞（HT1080）的细胞毒性和抗侵袭活性，结果显示，在10 μM浓度下，细胞侵袭性降低了高达80%。

  DOI：

  10.1039/c3ob41046c

文献信息

• Progress towards water-soluble triazole-based selective MMP-2 inhibitors
  作者：Benjamin Fabre、Kamila Filipiak、José María Zapico、Natalia Díaz、Rodrigo J. Carbajo、Anne K. Schott、María Paz Martínez-Alcázar、Dimas Suárez、Antonio Pineda-Lucena、Ana Ramos、Beatriz de Pascual-Teresa

  DOI：10.1039/c3ob41046c

  日期：——

  Water solubility is a key aspect that needs to be addressed to obtain drug-like compounds. In an effort to improve the water solubility of our recently reported nanomolar matrix metalloproteinase type 2 (MMP-2) inhibitors based on triazole-substituted hydroxamates, we synthesized a new series of α-sulfone, α-tetrahydropyran and α-piperidine, α-sulfone clicked hydroxamates and determined their inhibitory activities against both MMP-2 and MMP-9. The best results were found for 13e, a water-soluble compound that displays a low nanomolar activity against MMP-2 and is 26-fold less active against MMP-9. This finding allowed us to pursue in vitro permeability through the Caco-2 monolayer and opened the possibility of carrying out further preclinical investigations. Docking and MD simulations have been performed in order to rationalize the biological results. The inhibitory activity of this compound against a panel of ten MMPs was determined showing an interesting MMP-2/MMP-1, -8, and -14 selectivity profile. The cytotoxicity and anti-invasive activity of the compounds on highly metastatic human fibrosarcoma tumor cells (HT1080) were determined, showing, at 10 μM concentration, a decrease in cell invasiveness up to 80%.

  水溶性是获得类药物化合物需要解决的关键问题。为了提高我们近期报道的基于三唑取代的羟肟酸的纳摩尔级基质金属蛋白酶2型（MMP-2）抑制剂的水溶性，我们合成了一系列新的α-砜、α-四氢吡喃和α-哌啶、α-砜点击羟肟酸化合物，并测定了它们对MMP-2和MMP-9的抑制活性。最佳结果显示，化合物13e具有水溶性，对MMP-2表现出低纳摩尔活性，对MMP-9的活性降低了26倍。这一发现使我们能够进行Caco-2单层细胞的体外通透性研究，并开启了进一步临床前研究的可能性。为了合理化生物学结果，我们进行了对接和分子动力学（MD）模拟。测定了该化合物对十个MMP组分的抑制活性，显示了有趣的MMP-2/MMP-1、-8和-14选择性谱。测定了这些化合物对高转移性人纤维肉瘤肿瘤细胞（HT1080）的细胞毒性和抗侵袭活性，结果显示，在10 μM浓度下，细胞侵袭性降低了高达80%。