2-cyano-3-(5-(1-cyclohexyl-6-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)furan-2-yl)-N,N-dimethylacrylamide | 2226521-64-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并吡啶类
• 英文名称: 2-cyano-3-(5-(1-cyclohexyl-6-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)furan-2-yl)-N,N-dimethylacrylamide
• 英文别名: 2-Propenamide, 2-cyano-3-[5-(1-cyclohexyl-1,6-dihydro-6-methylimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-furanyl]-N,N-dimethyl-；2-cyano-3-[5-(3-cyclohexyl-10-methyl-3,5,8,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,4,6,8,11-pentaen-4-yl)furan-2-yl]-N,N-dimethylprop-2-enamide
• CAS: 2226521-64-6
• 化学式: C₂₅H₂₆N₆O₂
• 分子量: 442.52
• InChiKey: RPIGHLXKDWUGDT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  735.7±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO: 2mg/mL, clear

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  92.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

FM-479 是 FM-381 (HY-102046) 的阴性对照，对 JAK3 或其他激酶无活性。FM-381 是一个有效的共价可逆抑制剂，专门针对 JAK3 靶点的 Cys909 位点。对于 JAK3，FM-381 具有 IC50 值为 127 pM 的选择性，分别比 JAK1、JAK2 和 TYK2 高出 410 倍、2700 倍和 3600 倍。

靶点

• JAK3

体外研究

FM-479 是 FM-381 的无活性对照，用于实验中的浓度与 FM-381 相似。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯-7-氮杂吲哚 在 哌啶 、 N-甲基咪唑 、 甲醇 、 2,2'-联吡啶 、 oxone 、 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 四(乙腈)三氟甲磺酸铜(I) 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 氧气 、 四甲基硝酸铵 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 三氟乙酸酐 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 、 mineral oil 为溶剂， 反应 54.75h， 生成 2-cyano-3-(5-(1-cyclohexyl-6-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)furan-2-yl)-N,N-dimethylacrylamide
  参考文献：
  名称：

  基于三环咪唑并[5,4- d ]吡咯并[2,3- b ]吡啶骨架的共价可逆JAK3抑制剂的开发，优化及构效关系

  摘要：

  Janus激酶是免疫信号的主要驱动力，十多年来一直是抗炎药发现的重点。由于JAK1和JAK3在细胞因子受体上的共定位不变，因此选择性JAK3抑制是否足以有效阻断下游信号传导的问题一直存在争议。最近，我们发现了共价可逆的JAK3抑制剂FM-381（23）具有较高的同工型和激酶组选择性。晶体学表明该抑制剂通过腈取代基与JAK3中的精氨酸残基的相互作用诱导了空前的结合口袋。在这里，我们描述了精氨酸口袋诱导所必需的详细的结构-活性关系，以及这种结构变化对细胞模型中效价，同工型选择性和功效的影响。此外，我们评估了此新型抑制剂类的稳定性在体外代谢试验和能够证明关键化合物的足够的稳定性23用于体内使用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00571