N-desethyl sunitinib | 356069-16-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: N-desethyl sunitinib
• 英文别名: N-[2-(ethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide
• CAS: 356069-16-4
• 化学式: C₂₀H₂₃FN₄O₂
• 分子量: 370.427
• InChiKey: LIZNIAKSBJKPQC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  574.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.265±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  86
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-desethyl sunitinib 、 C₂₄H₃₁BrN₄O₄S 在 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以30 %的产率得到C₄₄H₅₃FN₈O₆S
  参考文献：
  名称：

  Sunitinib-based Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) reduced the protein levels of FLT-3 and c-KIT in leukemia cell lines

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2022.129041
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二甲基-3-吡咯羧酸乙酯 在 四氢吡咯 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 35.25h， 生成 N-desethyl sunitinib
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of²H- and¹³C-labelled sunitinib and its primary metabolite

  摘要：

  舒尼替尼（Sutent®，辉瑞制药）于2006年获批用于治疗胃肠道和肾脏癌症。已经制备了用于PET和ADME放射成像的同位素标记衍生物。本文介绍了制备13C和2H标记的舒尼替尼（SU11248）及其主要代谢物（SU12662）的内部标准品，用于LC-MS分析人体血液样本。（© 2009 约翰威利父子公司）

  DOI：

  10.1002/jlcr.1608

文献信息

• Peptide–Drug Conjugate GnRH–Sunitinib Targets Angiogenesis Selectively at the Site of Action to Inhibit Tumor Growth
  作者：Orestis Argyros、Theodoros Karampelas、Xenophon Asvos、Aimilia Varela、Nisar Sayyad、Athanasios Papakyriakou、Constantinos H. Davos、Andreas G. Tzakos、Demosthenes Fokas、Constantin Tamvakopoulos

  DOI：10.1158/0008-5472.can-15-2138

  日期：2016.3.1

  The potential to heighten the efficacy of antiangiogenic agents was explored in this study based on active targeting of tumor cells overexpressing the gonadotropin-releasing hormone receptor (GnRH-R). The rational design pursued focused on five analogues of a clinically established antiangiogenic compound (sunitinib), from which a lead candidate (SAN1) was conjugated to the targeting peptide [d-Lys6]-GnRH, generating SAN1GSC. Conjugation of SAN1 did not disrupt any of its antiangiogenic or cytotoxic properties in GnRH-R–expressing prostate and breast tumor cells. Daily SAN1GSC treatments in mouse xenograft models of castration-resistant prostate cancer resulted in significant tumor growth delay compared with equimolar SAN1 or sunitinib alone. This efficacy correlated with inhibited phosphorylation of AKT and S6, together with reduced Ki-67 and CD31 expression. The superior efficacy of the peptide–drug conjugate was also attributed to the finding that higher amounts of SAN1 were delivered to the tumor site (∼4-fold) following dosing of SAN1GSC compared with equimolar amounts of nonconjugated SAN1. Importantly, treatment with SAN1GSC was associated with minimal hematotoxicity and cardiotoxicity based on measurements of the left ventricular systolic function in treated mice. Our results offer preclinical proof-of-concept for SAN1GSC as a novel molecule that selectively reaches the tumor site and downregulates angiogenesis with negligible cardiotoxicity, thus encouraging its further clinical development and evaluation. Cancer Res; 76(5); 1181–92. ©2015 AACR.

  摘要 本研究基于主动靶向过度表达促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）的肿瘤细胞，探索了提高抗血管生成药物疗效的潜力。合理设计的重点是临床上常用的抗血管生成化合物（舒尼替尼）的五种类似物，其中一种候选药物（SAN1）与靶向肽[d-Lys6]-GnRH共轭，生成 SAN1GSC。在表达 GnRH-R 的前列腺和乳腺肿瘤细胞中，SAN1 的共轭作用不会破坏其抗血管生成或细胞毒性特性。与等摩尔 SAN1 或单独使用舒尼替尼相比，在小鼠耐阉割前列腺癌异种移植模型中每日使用 SAN1GSC 可显著延缓肿瘤生长。这种疗效与抑制 AKT 和 S6 磷酸化、降低 Ki-67 和 CD31 表达相关。多肽-药物共轭物的卓越疗效还归因于以下发现：与等摩尔量的非共轭 SAN1 相比，服用 SAN1GSC 后有更多的 SAN1 被输送到肿瘤部位（4 倍）。重要的是，根据对治疗小鼠左心室收缩功能的测量，使用 SAN1GSC 治疗的血液毒性和心脏毒性极小。我们的研究结果为 SAN1GSC 提供了临床前概念验证，它是一种新型分子，可选择性地到达肿瘤部位并下调血管生成，同时心脏毒性可忽略不计，因此鼓励对其进行进一步的临床开发和评估。Cancer Res; 76(5); 1181-92。©2015 AACR。
• Synthesis of²H- and¹³C-labelled sunitinib and its primary metabolite
  作者：Paul W. Elsinghorst、Michael Gütschow

  DOI：10.1002/jlcr.1608

  日期：2009.7

  Sunitinib (Sutent®, Pfizer) was approved in 2006 for the treatment of gastrointestinal and renal cancer. Isotope-labelled derivatives have already been prepared for PET and ADME radiography. The preparation of 13C- and 2H-labelled internal standards of sunitinib (SU11248) and its primary metabolite (SU12662) for LC-MS analysis of human blood samples is presented. Copyright © 2009 John Wiley & Sons, Ltd.

  舒尼替尼（Sutent®，辉瑞制药）于2006年获批用于治疗胃肠道和肾脏癌症。已经制备了用于PET和ADME放射成像的同位素标记衍生物。本文介绍了制备13C和2H标记的舒尼替尼（SU11248）及其主要代谢物（SU12662）的内部标准品，用于LC-MS分析人体血液样本。（© 2009 约翰威利父子公司）
• Sunitinib-based Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) reduced the protein levels of FLT-3 and c-KIT in leukemia cell lines
  作者：Jiadai Zhai、Chuang Li、Bingxia Sun、Sinan Wang、Yuting Cui、Qingzhi Gao、Feng Sang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2022.129041

  日期：2022.12