(3R,8aS)-3-(tert-Butyl)-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-1,4(3H)-dione | 685876-05-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (3R,8aS)-3-(tert-Butyl)-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-1,4(3H)-dione
• 英文别名: (3R,8aS)-3-tert-butyl-6,7,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-1,4-dione
• CAS: 685876-05-5
• 化学式: C₁₁H₁₇NO₃
• 分子量: 211.261
• InChiKey: BYKKVDBOAZGBCO-YUMQZZPRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  46.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,8aS)-3-(tert-Butyl)-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-1,4(3H)-dione 在 氢溴酸 、 三乙胺 作用下， 以 醋酸异丙酯 为溶剂， 反应 1.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  通过新型P2-P3内酯开环来立体选择性合成有效的凝血酶抑制剂†

  摘要：

  有效的凝血酶抑制剂的简明合成是通过在正交保护的双苄胺和非对映体纯内酯之间进行温和的内酯氨解而完成的。内酯是通过l-脯氨酸甲酯与对映体纯的羟基酸缩合而合成的，而对映体纯的羟基酸又是通过高度立体选择性（> 500：1 er）和生产性（100000：1，S / C）的酶促还原反应合成的。 α-酮酸酯。另外，通过非对映选择性的酮酰胺还原，可以实现第二种获得对映体纯内酯的途径。

  DOI：

  10.1021/jo035794p
• 作为产物：
  描述：

  三甲基丙酮酸 在 Ru-carbon 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 20.0~50.0 ℃ 、413.68 kPa 条件下， 反应 75.0h， 生成 (3R,8aS)-3-(tert-Butyl)-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-1,4(3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  通过新型P2-P3内酯开环来立体选择性合成有效的凝血酶抑制剂†

  摘要：

  有效的凝血酶抑制剂的简明合成是通过在正交保护的双苄胺和非对映体纯内酯之间进行温和的内酯氨解而完成的。内酯是通过l-脯氨酸甲酯与对映体纯的羟基酸缩合而合成的，而对映体纯的羟基酸又是通过高度立体选择性（> 500：1 er）和生产性（100000：1，S / C）的酶促还原反应合成的。 α-酮酸酯。另外，通过非对映选择性的酮酰胺还原，可以实现第二种获得对映体纯内酯的途径。

  DOI：

  10.1021/jo035794p

文献信息

• N-heterocyclic bicyclic lactone compounds
  申请人：——

  公开号：US20040087569A1

  公开（公告）日：2004-05-06

  Novel N-heterocyclic bicyclic lactone compounds of formula I and its novel hydroxyamide precursors of formula IV, 1 are synthesized by coupling a hydroxy acid of formula II with an ester of formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 2 in the presence of a peptide coupling reagent to produce a hydroxyamide of formula IV, and cyclizing the hydroxyamide of formula IV to produce compounds of formula 1.

  通过将公式II的羟基酸与公式III的酯或其药用可接受的盐耦合，在肽偶联试剂的存在下，合成公式I的新型N-杂环双环内酯化合物及其新型羟酰胺前体（公式IV），生成公式IV的羟酰胺，并将公式IV的羟酰胺环化以产生公式1的化合物。
• Process of making n-heterocyclic bicyclic lactone compounds from ketoamides
  申请人：——

  公开号：US20040087790A1

  公开（公告）日：2004-05-06

  A process of preparing a compound of Formula I 1 wherein R is a) C 1-6 alkyl unsubstituted or substituted with one, two, or three groups independently selected from C 6-10 aryl, C 1-6 alkoxy, halogen, and amino; or b) a 6-10 membered monocyclic or bicyclic aryl ring system, unsubstituted or substituted with one, two or three groups independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, and amino group; and m is 1, 2, 3, 4, or 5.

  制备I1式化合物的方法，其中R为a）C1-6烷基，未取代或取代有一个、两个或三个从C6-10芳基、C1-6烷氧基、卤素和氨基中独立选择的基团；或b）6-10个成员的单环或双环芳基环系，未取代或取代有一个、两个或三个从C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和氨基中独立选择的基团；m为1、2、3、4或5。
• Thrombin Inhibitors
  申请人：CHOBANIAN Harry

  公开号：US20150315141A1

  公开（公告）日：2015-11-05

  Compounds of the invention, which may be useful in inhibiting thrombin and associated thrombotic occlusions, have the following structure: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m is 0 or 1; R is a heterocycle, —(CR 8 R 9 ) 1-2 NH 2 , or —(CR 8 R 9 ) 1-2 OH, wherein R 8 and R 9 , each time in which they occur, are independently H, C 1-6 alkyl, —CH 2 F, —CHF 2 , CF 3 or —CH 2 OH; W is a) —CHR 1 R 2 , where R 1 is —C(CH 3 ) 3 , and R 2 is —(CH 2 ) 1-2 OH, b) a 5- or 6-membered unsubstituted or substituted heterocycle having 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, wherein substituted heterocycle is substituted with R 3 , c) a 9- or 10-membered unsubstituted or substituted heterocycle having 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, wherein substituted heterocycle is mono-substituted with R 3 , or disubstituted with R 3 and R 4 , or d) a 3-, 4-, or 5-membered carbocyclic ring which is unsubstituted, mono-substituted with R 3 , di-substituted with R 3 and R 4 , or tri-substituted with R 3 , R 4 and R 5 ; R 3 is —CF 3 , —COOH, —COOR 7 , —C(O)R 6 , —CH(OH)R 6 , —CH 2 R 6 , R 6 , =O, halogen, R 7 , —OH, —NH 2 , or —NHSO 2 R 7 ; and R 10 is H or C 1-6 alkyl.

  本发明的化合物可用于抑制凝血酶和相关的血栓闭塞，具有以下结构：或其药学上可接受的盐，其中m为0或1；R是杂环，-(CR8R9)1-2NH2，或-(CR8R9)1-2OH，其中每次出现时R8和R9独立且为H、C1-6烷基、-CH2F、-CHF2、CF3或-CH2OH；W是a) -CHR1R2，其中R1为-C(CH3)3，R2为-(CH2)1-2OH，b) 1个或2个异原子从N和O中选择的5-或6-成员未取代或取代的杂环，其中取代的杂环取代为R3，c) 1个或2个异原子从N、O和S中选择的9-或10-成员未取代或取代的杂环，其中取代的杂环为单取代的R3，或双取代的R3和R4，或d) 未取代的3-、4-或5-成员碳环，单取代的R3，双取代的R3和R4，或三取代的R3、R4和R5；R3为-CF3、-COOH、-COOR7、-C（O）R6、-CH（OH）R6、-CH2R6、R6、=O、卤素、R7、-OH、-NH2或-NHSO2R7；R10为H或C1-6烷基。
• Improved Stability of Proline-Derived Direct Thrombin Inhibitors through Hydroxyl to Heterocycle Replacement
  作者：Harry R. Chobanian、Barbara Pio、Yan Guo、Hong Shen、Mark A. Huffman、Maria Madeira、Gino Salituro、Jenna L. Terebetski、James Ormes、Nina Jochnowitz、Lizbeth Hoos、Yuchen Zhou、Dale Lewis、Brian Hawes、Lyndon Mitnaul、Kim O’Neill、Kenneth Ellsworth、Liangsu Wang、Tesfaye Biftu、Joseph L. Duffy

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.5b00047

  日期：2015.5.14

  Modification of the previously disclosed (S)-N-(2-aminmethyl-5-chlorobenzyl)-1-((R)-2-hydroxy-3,3-dimethylbutanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide 2 by optimization of the P3 group afforded novel, low molecular weight thrombin inhibitors. Heterocycle replacement of the hydroxyl functional group helped maintain thrombin in vitro potency while improving the chemical stability and pharmacokinetic profile. These modifications led to the identification of compound 10, which showed excellent selectivity over related serine proteases as well as in vivo efficacy in the rat arteriovenous shunt. Compound 10 exhibited significantly improved chemical stability and pharmacokinetic properties over 2 and may be utilized as a structurally differentiated preclinical tool comparator to dabigatran etexilate (Pro-1) to interrogate the on- and off-target effects of oral direct thrombin inhibitors.
• THROMBIN INHIBITORS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP2922535B1

  公开（公告）日：2021-11-10