methyl 5-(difluoromethoxy)pyrazine-2-carboxylate | 1174320-99-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: methyl 5-(difluoromethoxy)pyrazine-2-carboxylate
• 英文别名: 2-Pyrazinecarboxylic acid, 5-(difluoromethoxy)-, methyl ester
• CAS: 1174320-99-0
• 化学式: C₇H₆F₂N₂O₃
• 分子量: 204.133
• InChiKey: YEEMMYASWWDLTP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  61.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 5-(difluoromethoxy)pyrazine-2-carboxylate 在 1-丙基磷酸酐 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.16h， 生成 N-{2-[(4aR,6S,8aR)-2-(benzoylamino)-6-methyl-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a(8H)-yl]-1,3-thiazol-4-yl}-5-(difluoromethoxy)-pyrazine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  临床候选 PF-06751979 的设计和合成：一种有效的、脑渗透性的、β 位点淀粉样前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 抑制剂，缺乏色素减退

  摘要：

  开发用于治疗阿尔茨海默病的 β 位淀粉样前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 抑制剂的主要挑战是效力、类药物特性和对相关天冬氨酰蛋白酶（如组织蛋白酶 D (CatD)）的比对和 BACE2。长期抑制 BACE2 的潜在负担直到最近才开始出现，因为 BACE2 影响前黑素体蛋白 (PMEL17) 的加工并破坏黑素体形态，导致色素脱失表型。在此，我们描述了临床候选 PF-06751979 ( 64 )的鉴定，其表现出优异的脑渗透性、有效的体内功效以及对相关天冬氨酰蛋白酶（包括 BACE2）的广泛选择性。64 的慢性给药 在狗中长达 9 个月的时间未发现任何毛发颜色（色素沉着）变化的观察结果，并表明与当前在后期临床开发中对 BACE2 无选择性的 BACE1 抑制剂的关键区别。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00246
• 作为产物：
  描述：

  sodium chlorodifluoroacetate 、 5-羟基吡嗪-2-羧酸甲酯 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.25h， 以14%的产率得到methyl 5-(difluoromethoxy)pyrazine-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  临床候选 PF-06751979 的设计和合成：一种有效的、脑渗透性的、β 位点淀粉样前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 抑制剂，缺乏色素减退

  摘要：

  开发用于治疗阿尔茨海默病的 β 位淀粉样前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 抑制剂的主要挑战是效力、类药物特性和对相关天冬氨酰蛋白酶（如组织蛋白酶 D (CatD)）的比对和 BACE2。长期抑制 BACE2 的潜在负担直到最近才开始出现，因为 BACE2 影响前黑素体蛋白 (PMEL17) 的加工并破坏黑素体形态，导致色素脱失表型。在此，我们描述了临床候选 PF-06751979 ( 64 )的鉴定，其表现出优异的脑渗透性、有效的体内功效以及对相关天冬氨酰蛋白酶（包括 BACE2）的广泛选择性。64 的慢性给药 在狗中长达 9 个月的时间未发现任何毛发颜色（色素沉着）变化的观察结果，并表明与当前在后期临床开发中对 BACE2 无选择性的 BACE1 抑制剂的关键区别。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00246

文献信息

• Iminothiadiazine Dioxide Compounds as BACE Inhibitors, Compositions and Their Use
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20150307465A1

  公开（公告）日：2015-10-29

  In its many embodiments, the present invention provides certain iminothiadiazine dioxide compounds, including compounds Formula (I): and include stereoisomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts of said compounds stereoisomers, wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , ring A, ring B, m, n, p, -L 1 -, -L 2 -, and -L 3 - is selected independently and as defined herein. The novel iminothiadiazine dioxide compounds of the invention have surprisingly been found to exhibit properties which are expected to render them advantageous as BACE inhibitors and/or for the treatment and prevention of various pathologies related to β-amyloid (“Aβ”) production. Pharmaceutical compositions comprising one or more such compounds (alone and in combination with one or more other active agents), and methods for their preparation and use in treating pathologies associated with amyloid beta (Aβ) protein, including Alzheimer's disease, are also disclosed.

  本发明提供了多种形式的亚氨基噻二唑二氧化物化合物，包括公式(I)的化合物： 包括它们的立体异构体，以及所述立体异构体的药用可接受盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、环A、环B、m、n、p、-L1-、-L2-和-L3-都是独立选择且按本文定义。发明的新型亚氨基噻二唑二氧化物化合物出人意料地被发现具有预期的特性，使其作为BACE抑制剂以及/或用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白（“Aβ”）生成相关的各种病理学具有优势。还公开了包含一个或多个此类化合物（单独使用和与一个或多个其他活性成分组合使用）的药物组合物，以及它们的制备方法和用于治疗与淀粉样β（Aβ）蛋白相关的病理学，包括阿尔茨海默病的方法。
• FUSED AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES
  申请人：SUZUKI Yuichi

  公开号：US20090209755A1

  公开（公告）日：2009-08-20

  A compound represented by the general formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein Ring A is a C 6-14 aryl group or the like, L is —NR e CO— or the like (wherein R e is a hydrogen atom or the like), Ring B is a C 6-14 aryl group or the like, X is a C 1-3 alkylene group or the like, Y is a single bond or the like, Z is a C 1-3 alkylene group or the like, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or the like, and R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently a hydrogen atom, a halogen atom or the like, has an Aβ production inhibitory effect or a BACE1 inhibitory effect and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for a neurodegenerative disease caused by Aβ and typified by Alzheimer-type dementia.

  一个由以下通用公式表示的化合物：或其药用可接受的盐或其溶剂化物，其中环A是C6-14芳基或类似物，L是—NReCO—或类似物（其中Re是氢原子或类似物），环B是C6-14芳基或类似物，X是C1-3烷基烯基或类似物，Y是单键或类似物，Z是C1-3烷基烯基或类似物，R1和R2各自独立地是氢原子或类似物，而R3、R4、R5和R6各自独立地是氢原子、卤原子或类似物，具有Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用，并且可用作由Aβ引起的以阿尔茨海默型痴呆为特征的神经退行性疾病的预防或治疗剂。
• [EN] 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES<br/>[FR] AMIDES 2-AMINO-6-MÉTHYL-4,4A,5,6-TÉTRAHYDROPYRANO[3,4-D][1,3]THIAZIN-8A(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YLE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2015155626A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  The present invention is directed to compounds, tautomers and pharmaceutically acceptable salts of the compounds which are disclosed, wherein the compounds have the structure of Formula (I), and the variable R1 is as defined in the specification. Corresponding pharmaceutical compositions, methods of treatment, methods of synthesis, and intermediates are also disclosed.

  本发明涉及所披露的化合物、互变异构体和药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I)的结构，变量R1如规范中所定义。还披露了相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间体。
• [EN] FUSED AMINODIHYDRO-OXAZINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS CONDENSÉS D'AMINODIHYDRO-OXAZINE
  申请人：EISAI R&D MAN CO LTD

  公开号：WO2011009898A1

  公开（公告）日：2011-01-27

  A compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein Ring A is a C6-14 aryl group or the like, L is -NReCO- or the like (wherein Re is a hydrogen atom or the like), Ring B is a C6-14 aryl group or the like, X is a C1-3 alkylene group or the like, Y is a single bond or the like, Z is a C1-3 alkylene group or the like, R1 and R2 are each independently a hydrogen atom or the like, and R3, R4, R5 and R6 are independently a hydrogen atom, a halogen atom or the like, has an Aβ production inhibitory effect or a BACE1 inhibitory effect and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for a neurodegenerative disease caused by Aβ and typified by Alzheimer-type dementia.

  通用式（I）或其药用可接受盐或其溶剂的化合物，其中环A是C6-14芳基或类似物，L是-NReCO-或类似物（其中Re是氢原子或类似物），环B是C6-14芳基或类似物，X是C1-3烷基或类似物，Y是单键或类似物，Z是C1-3烷基或类似物，R1和R2各自独立地是氢原子或类似物，R3、R4、R5和R6各自独立地是氢原子、卤素原子或类似物，具有Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用，并且可用作由Aβ引起的以阿尔茨海默型痴呆为特征的神经退行性疾病的预防或治疗剂。
• NOVEL FUSED AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVE
  申请人：Motoki Takafumi

  公开号：US20100093999A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  A compound represented by the general formula: wherein Ring A is a C 6-14 aryl group or the like, L is —NR L CO— or the like (wherein R L is a hydrogen atom or the like), Ring B is a C 6-14 aryl group or the like, X is a C 1-3 alkylene group or the like, Y is a C 1-3 alkylene group or the like, Z is an oxygen atom or the like, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or the like, and R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently a hydrogen atom, a halogen atom or the like, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, has an Aβ production inhibitory effect or a BACE1 inhibitory effect and is useful as a therapeutic agent for a neurodegenerative disease caused by Aβ and typified by Alzheimer-type dementia.

  一个由通式表示的化合物：其中环A是C6-14芳基或类似物，L是—NRLCO—或类似物（其中RL是氢原子或类似物），环B是C6-14芳基或类似物，X是C1-3烷基烯基或类似物，Y是C1-3烷基烯基或类似物，Z是氧原子或类似物，R1和R2分别是独立的氢原子或类似物，R3、R4、R5和R6独立地是氢原子、卤原子或类似物，或其药用可接受盐，或其溶剂化物，具有Aβ产生抑制作用或BACE1抑制作用，并且可用作治疗Aβ引起的以阿尔茨海默型痴呆为特征的神经退行性疾病的治疗剂。