3-(2-咪唑[1,2-b]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸 | 1300690-48-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 3-(2-咪唑[1,2-b]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸
• 中文别名: 苯甲酸3-(2-咪唑并(1,2-b)哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基；3-(2-咪唑[1,2-B]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸；苯甲酸3-(2-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基-4-甲基
• 英文名称: 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzoic acid
• 英文别名: 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methylbenzoic acid；3‐(imidazo[1,2‐b]pyridazin‐3‐ylethynyl)‐4‐methylbenzoicacid；3-(2-{Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}ethynyl)-4-methylbenzoic acid
• CAS: 1300690-48-5
• 化学式: C₁₆H₁₁N₃O₂
• 分子量: 277.282
• InChiKey: SCMPXDBRMCTALZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.06
• 拓扑面积：
  67.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[B][1,4]氧氮杂卓-4(5H)-酮 、 3-(2-咪唑[1,2-b]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸 在 (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylaminomorpholinocarbenium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 以77%的产率得到(S)-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)benzoamide
  参考文献：
  名称：

  벤조[b][1,4]옥사제핀 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물

  摘要：

  这是关于含有苯并[b][1,4]氧杂喹啉衍生物和其作为有效成分的治疗激酶相关疾病的药学组合物的内容，本发明提供的苯并[b][1,4]氧杂喹啉衍生物在一方面具有对ABL1、ABL2、AURKB、BRK、CDK11、CDK8、CDK9、CDKL2、CIT、DDR1、FLT3、FLT3、HIPK4、HUNK、JAK3、KIT、LOK、LTK、MET、MET、MLK2、MUSK、MYO3A、PAK3、PCTK3、PDGFRA、PDGFRB、RIPK1、TIE1和ZAK等一种或多种激酶的优异抑制活性，因此可用作激酶相关疾病的治疗药物。

  公开号：

  KR20200088945A
• 作为产物：
  描述：

  3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.5h， 生成 3-(2-咪唑[1,2-b]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  扩大天然化学连接的范围——通过苯甲酰苯胺形​​成的模板化小分子药物合成

  摘要：

  我们描述了一种反应系统，该系统能够通过在水中形成苯甲酰苯胺来合成 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 。该反应基于天然化学连接 (NCL)。与之前的应用相比，我们使用 NCL 化学在苯甲酰基和邻苯二甲酸之间的偶联反应中建立芳香族而非脂肪族酰胺键-巯基苯胺片段。该方法用于合成巯基普纳替尼和GZD824衍生物。酸处理提供了苯并噻唑结构，这为多样化提供了机会。硫醇化仅适度影响 Abl1 激酶的亲和力。值得注意的是，普纳替尼衍生的苯并噻唑也表现出纳摩尔亲和力。NCL 支持的苯甲酰苯胺的形成可能对基于片段的药物发现有用。为了表明苯甲酰苯胺的合成可以在模板的控制下进行，我们将苯甲酰基和o-巯基苯胺片段连接到 DNA 和肽核酸 (PNA) 寡聚体。互补的 RNA 模板能够使反应性偶联物的相邻结合触发苯甲酰从硫酯连接的 DNA 偶联物快速转移到o-巯基苯胺-DNA或-PNA偶联物。我们评估了接头长度和

  DOI：

  10.1039/d1sc00513h

文献信息

• [EN] DEGRADATION OF PROTEIN KINASES BY CONJUGATION OF PROTEIN KINASE INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉGRADATION DE PROTÉINES KINASES PAR CONJUGAISON D'INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE AVEC UN LIGAND DE LA LIGASE E3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018089736A1

  公开（公告）日：2018-05-17

  The present application provides bifunctional compounds of Formula (I), or an enantiomer, diastereomer, or stereoisomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or prodrug thereof, which act as protein degradation inducing moieties for protein kinases (e.g., Bcr-Abl). The present application also relates to methods for the targeted degradation of one or more protein kinases through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to one or more protein kinases which can be utilized in the treatment of disorders modulated by protein kinases.

  本申请提供了Formula (I)的双功能化合物，或其对映体、非对映体或立体异构体，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，这些化合物作为蛋白激酶（例如Bcr-Abl）的蛋白降解诱导基团。本申请还涉及通过使用将泛素连接酶结合基团与能够结合到一个或多个蛋白激酶的配体相连的双功能化合物的方法，用于靶向降解一个或多个蛋白激酶，可用于治疗受蛋白激酶调节的疾病。
• [EN] METHODS AND COMPOSITIONS FOR RAF KINASE MEDIATED DISEASES<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSITIONS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES MÉDIÉES PAR LA KINASE RAF
  申请人：ARIAD PHARMA INC

  公开号：WO2013162727A1

  公开（公告）日：2013-10-31

  The invention discloses methods and compositions for treating or preventing RAF kinase mediated diseases or conditions by administering a compound of Formula 1: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, wherein the variables are defined as herein.

  该发明揭示了通过给予化合物Formula 1或其药学上可接受的盐、溶剂或水合物来治疗或预防由RAF激酶介导的疾病或症状的方法和组合物，其中变量如本文所定义。
• [EN] NEW COMPOUNDS AND METHODS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET PROCÉDÉS
  申请人：BENEVOLENTAI BIO LTD

  公开号：WO2020260871A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  The present invention relates to compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, optical isomer, N-oxide, and/or prodrug thereof. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention, and to their use in the treatment or prevention of medical conditions in which inhibition of c-ABL is beneficial. (I)

  本发明涉及式(I)的化合物或其药用可接受的盐、溶剂化合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。本发明还涉及包括本发明化合物的药物组合物，以及它们在治疗或预防抑制c-ABL有益的医疗状况中的使用。
• [EN] HYBRID NECROPTOSIS INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS HYBRIDES DE LA NÉCROPTOSE
  申请人：HARVARD COLLEGE

  公开号：WO2014145022A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  The present invention relates to heterocyclic compounds (e.g., compounds described by Formula (I)) and pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention also features pharmaceutical compositions that include these compounds and their use in therapy for treating conditions in which necroptosis is likely to play a substantial role. The heterocyclic compounds described herein can also achieve improved activity and selectivity towards RIP1 and/or RIP3.

  本发明涉及杂环化合物（例如，由式（I）描述的化合物）及其药学上可接受的盐。该发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗可能出现大量坏死相关凋亡的疾病中的用途。本文描述的杂环化合物还可以实现对RIP1和/或RIP3的改进活性和选择性。
• Global PROTAC Toolbox for Degrading BCR–ABL Overcomes Drug-Resistant Mutants and Adverse Effects
  作者：Yiqing Yang、Hongying Gao、Xiuyun Sun、Yonghui Sun、Yueping Qiu、Qinjie Weng、Yu Rao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00967

  日期：2020.8.13

  systematically designed a set of unique PROTACs by globally targeting all the three binding sites of BCR–ABL, including dasatinib-, ponatinib-, and asciminib-based PROTACs. Our ponatinib-based PROTACs showed practical activity as dasatinib-based PROTACs, while no reported ponatinib-based PROTACs could degrade BCR–ABL before. As a proof of concept, some additional dasatinib-based PROTACs were then designed to degrade

  的BCR-ABL融合癌蛋白引起慢性髓细胞性白血病或pH急性淋巴细胞白血病+患者是因为ABL激酶被组成性激活。但是，目前的ABL抑制剂临床治疗受到耐药性和不良反应的严重限制。尽管已经引入了新兴的靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）来降解BCR-ABL，但大多数都显示出有限的活性，不能克服常见的耐药突变体，特别是对于T315I突变体。在这里，我们通过全局靶向BCR-ABL的所有三个结合位点，包括基于dasatinib，ponatinib和asciminib的PROTAC，系统地设计了一套独特的PROTAC。我们的基于ponatinib的PROTAC与基于dasatinib的PROTAC相比显示出实际的活性，而以前没有报道的基于ponatinib的PROTAC可以降解BCR-ABL。作为概念验证，然后还设计了一些其他基于达萨替尼的PROTAC，以降解T315I突变体。我们提供了一个全球PROTA