ethyl 4-((1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-yl)amino)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxylate | 856667-79-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: ethyl 4-((1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-yl)amino)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxylate
• 英文别名: ethyl 4-[1-(3-fluoro-benzyl)-1H-indazol-5-ylamino]-5-methyl-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxylate；ethyl 4-(1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-ylamino)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxylate；4-[1-(3-fluoro-benzyl)-1H-indazol-5-ylamino]-5-methyl-pyrrolo-[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxylic acid ethyl ester；4-[1-(3-Fluoro-benzyl)-1H-indazol-5-ylamino]-5-methyl-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxylic acid ethyl ester；ethyl 4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxylate
• CAS: 856667-79-3
• 化学式: C₂₄H₂₁FN₆O₂
• 分子量: 444.468
• InChiKey: AYJQWHJJLVWBFT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  86.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 4-((1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-yl)amino)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxylate 在 盐酸 、 sodium hydroxide 、 叠氮磷酸二苯酯 、 水 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 [4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]氨基]-5-甲基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-氨基甲酸-(3S)-3-吗啉甲酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHETIC PROCESS
  [FR] PROCEDE DE SYNTHESE

  摘要：

  公开号：

  WO2005058245A3
• 作为产物：
  描述：

  3-氟溴苄 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 丁酮 为溶剂， 反应 26.5h， 生成 ethyl 4-((1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-yl)amino)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  杂芳化合物及其在药物中的应用

  摘要：

  本发明提供一类杂芳化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，代谢前体以及药学上可接受的盐或前药，用于治疗增殖性疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。

  公开号：

  CN104744446B

文献信息

• Pyrrolotriazine-5-carboxylate ester inhibitors of EGFR and HER2 protein tyrosine kinases and a novel one-pot synthesis of C-4 subsitituted pyrrole-2,3-dicarboxylate diesters
  作者：Harold Mastalerz、Ashvinikumar V Gavai、Brian Fink、Charles Struzynski、James Tarrant、Gregory D Vite、Tai W Wong、Guifen Zhang、Dolatrai M Vyas

  DOI：10.1139/v06-037

  日期：2006.4.1

  2,3-diesters that were made by a new, one-pot procedure. This involved reaction of readily available N-tosyl derivatives of α-amino acid esters or ketones with triphenylphosphine and diethyl acetylenedicarboxylate to form 3-pyrrolines via an intramolecular Wittig olefination. The 3-pyrroline intermediates were not isolated but treated directly with base to eliminate toluenesulfinic acid and generate

  在 C-5 上具有酯基的吡咯并三嗪被制备并评估为 EGFR 和 HER2 受体酪氨酸激酶的抑制剂，这些激酶是癌症治疗的验证靶点。C-5 酯 (15) 至少与其 C-6 酯类似物 (17) 一样有效，这是已知系列吡咯并三嗪 EGRF/HER2 激酶抑制剂的一个例子，显示出良好的生化和细胞活性。C-5 酯是由吡咯 2,3-二酯合成的，该二酯是通过新的一锅法制备的。这涉及容易获得的 α-氨基酸酯或酮的 N-甲苯磺酰基衍生物与三苯基膦和乙炔二羧酸二乙酯的反应，通过分子内 Wittig 烯化反应形成 3-吡咯啉。3-吡咯啉中间体没有被分离，而是直接用碱处理以消除甲苯亚磺酸并以良好的产率生成吡咯2,3-二酯。
• Synthetic process, and crystalline forms of a pyrrolotriazine compound
  申请人：DiMarco D. John

  公开号：US20060014741A1

  公开（公告）日：2006-01-19

  The present invention provides a process for preparing pyrrolotriazine compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided are crystalline forms of the pyrrolotriazine compound [4-[[1-(3-fluorophenyl)methyl]-1H-indazol-5-ylamino]-5-methyl-pyrrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-carbamic acid, (3S)-3-morpholinylmethyl ester and pharmaceutical compositions comprising at least one crystalline form, as well of methods of using the crystalline forms in the treatment of a proliferative disease, and methods for obtaining such crystalline forms. The compounds of formula (I), including [4-[[1-(3-fluorophenyl)methyl]-1H-indazol-5-ylamino]-5-methyl-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]-carbamic acid, (3S)-3-morpholinylmethyl ester, are useful for inhibiting tyrosine kinase activity of growth factor receptors such as HER1, HER2 and HER4 thereby making them useful as antiproliferative agents for the treatment of cancer and other diseases.

  本发明提供了制备公式（I）的吡咯三嗪化合物或其药学上可接受的盐的过程。同时，还提供了吡咯三嗪化合物[4-[[1-（3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基-吡咯[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-碳酸酯，（3S）-3-吗啉甲酯的结晶形式，以及包含至少一种结晶形式的制药组合物，以及使用这些结晶形式治疗增殖性疾病的方法以及获得这些结晶形式的方法。公式（I）的化合物，包括[4-[[1-（3-氟苯基）甲基]-1H-吲唑-5-基]氨基]-5-甲基-吡咯[2，1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-碳酸酯，（3S）-3-吗啉甲酯，对于抑制生长因子受体的酪氨酸激酶活性，如HER1，HER2和HER4，因此使它们成为治疗癌症和其他疾病的抗增殖剂，非常有用。
• Synthetic process
  申请人：Swaminathan Shankar

  公开号：US20050209454A1

  公开（公告）日：2005-09-22

  The present invention provides a process for preparing compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds prepared by the process of the invention inhibit tyrosine kinase activity of growth factor receptors such as HER1, HER2 and HER4 thereby making them useful as antiproliferative agents for the treatment of cancer and other diseases.

  本发明提供了一种制备式（I）化合物或其药学上可接受的盐的方法。通过本发明的方法制备的化合物抑制生长因子受体如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，因此可用作抗增殖剂治疗癌症和其他疾病。
• Process for preparing pyrrolotriazine
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US07102001B2

  公开（公告）日：2006-09-05

  The present invention provides a process for preparing compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds prepared by the process of the invention inhibit tyrosine kinase activity of growth factor receptors such as HER1, HER2 and HER4 thereby making them useful as antiproliferative agents for the treatment of cancer and other diseases.

  本发明提供了一种制备式（I）化合物或其药学上可接受的盐的方法。通过本发明的方法制备的化合物抑制生长因子受体如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，因此可用作抗增殖剂治疗癌症和其他疾病。
• Discovery and Preclinical Evaluation of [4-[[1-(3-fluorophenyl)methyl]-1<i>H</i>-indazol-5-ylamino]-5-methylpyrrolo[2,1-<i>f</i>][1,2,4]triazin-6-yl]carbamic Acid, (3<i>S</i>)-3-Morpholinylmethyl Ester (BMS-599626), a Selective and Orally Efficacious Inhibitor of Human Epidermal Growth Factor Receptor 1 and 2 Kinases
  作者：Ashvinikumar V. Gavai、Brian E. Fink、David J. Fairfax、Gregory S. Martin、Lana M. Rossiter、Christian L. Holst、Soong-Hoon Kim、Kenneth J. Leavitt、Harold Mastalerz、Wen-Ching Han、Derek Norris、Bindu Goyal、Shankar Swaminathan、Bharat Patel、Arvind Mathur、Dolatrai M. Vyas、John S. Tokarski、Chiang Yu、Simone Oppenheimer、Hongjian Zhang、Punit Marathe、Joseph Fargnoli、Francis Y. Lee、Tai W. Wong、Gregory D. Vite

  DOI：10.1021/jm9010065

  日期：2009.11.12

  Structure-activity relationships in a series of 4-[1H-indazol-5-ylamino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carbamates identified dual human epidermal growth factor receptor (HER)1/HER2 kinase inhibitors with excellent biochemical potency and kinase selectivity. On the basis of its favorable pharmacokinetic profile and robust in vivo activity in HER1 and HER2 driven tumor models, 13 (BMS-599626) was selected as a clinical candidate for treatment of solid tumors.