diethyl (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]-3-methylbenzoyl]amino]pentanedioate | 153304-23-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: diethyl (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]-3-methylbenzoyl]amino]pentanedioate
• CAS: 153304-23-5
• 化学式: C₂₅H₃₂N₈O₅
• 分子量: 524.58
• InChiKey: ONICSYHKUQCTJV-KRWDZBQOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]-3-methylbenzoyl]amino]pentanedioate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以73%的产率得到(S)-2-{4-[(2,4-Diamino-pteridin-6-ylmethyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoylamino}-pentanedioic acid
  参考文献：
  名称：

  Antirheumatic Agents. II. Novel Methotrexate Derivatives Bearing an Alkyl-Substituted Benzene Ring.

  摘要：

  合成了新型甲氨蝶呤（MTX）衍生物，这些衍生物具有单烷基或双烷基取代的苯环，并初步通过来自健康志愿者的外周血单核细胞（hPBMC）和来自类风湿关节炎（RA）患者的滑膜细胞（hSC）对其进行体外抗增殖活性测试。具有较强活性的化合物进一步在体内佐剂性关节炎模型中进行了评估。与MTX相比，氨基酸衍生物3a在体外细胞增殖抑制剂和体内实验性关节炎方面的效力更强，而同氨基酸衍生物3e在体外表现出相当好的活性，并在体内具有显著的剂量依赖性活性。如预期的那样，3e并未作为叶酸多谷氨酸合成酶（FPGS）的底物，因此没有经历多谷氨酸化，这被认为是MTX治疗过程中出现副作用的原因。

  DOI：

  10.1248/cpb.44.2287
• 作为产物：
  描述：

  (4-Chlorocarbonyl-2-methyl-phenyl)-methyl-carbamic acid benzyl ester 在 氢溴酸 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 苯甲醚 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 diethyl (2S)-2-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]-3-methylbenzoyl]amino]pentanedioate
  参考文献：
  名称：

  Antirheumatic Agents. II. Novel Methotrexate Derivatives Bearing an Alkyl-Substituted Benzene Ring.

  摘要：

  合成了新型甲氨蝶呤（MTX）衍生物，这些衍生物具有单烷基或双烷基取代的苯环，并初步通过来自健康志愿者的外周血单核细胞（hPBMC）和来自类风湿关节炎（RA）患者的滑膜细胞（hSC）对其进行体外抗增殖活性测试。具有较强活性的化合物进一步在体内佐剂性关节炎模型中进行了评估。与MTX相比，氨基酸衍生物3a在体外细胞增殖抑制剂和体内实验性关节炎方面的效力更强，而同氨基酸衍生物3e在体外表现出相当好的活性，并在体内具有显著的剂量依赖性活性。如预期的那样，3e并未作为叶酸多谷氨酸合成酶（FPGS）的底物，因此没有经历多谷氨酸化，这被认为是MTX治疗过程中出现副作用的原因。

  DOI：

  10.1248/cpb.44.2287

文献信息

• Methotrexate derivatives
  申请人：CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

  公开号：US20030171376A1

  公开（公告）日：2003-09-11

  Antirheumatic agent containing as an active ingredient a compound resented by the following general formula (II): 1 {where W is a group represented by the general formula: 2 [where R 1 is a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms; R 2 is a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms or a trifluoromethyl group; R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms or a trifluoromethyl group; R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms: R 5 is a group represented by the general formula COOR 6 (where R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms) or a group represented by the formula SO 3 H; and n is an integer of 1-4) or the general formula: 3 {where R7 is a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms; R 8 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms; R 9 is a group represented by the general formula COOR 10 (where R 10 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms) or a group represented by the formula SO 3 H; and m is an integer of 1-4], or the general formula: 4 [where R 11 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms; R 12 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms; R 13 is a group represent by the general formula COOR 14 (where R 14 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms) or a group represented by the formula SO 3 H; and l is an integer of 1 4], or the general formula: 5 [where R 15 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms; R 16 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1-4 carbon atoms; and k is an integer of 2 or 3]}. All compounds represented by the general formula (II) 5 are novel except in the case where k is 2.

  抗风湿药物的活性成分是一种由以下通式（II）表示的化合物：1{其中W是由通式2表示的基团[其中R1是具有1-4个碳原子的低碳基基团；R2是具有1-4个碳原子的低碳基基团或三氟甲基基团；R3是氢原子，具有1-4个碳原子的低碳基基团或三氟甲基基团；R4是氢原子或具有1-4个碳原子的低碳基基团：R5是由通式COOR6（其中R6是氢原子或具有1-4个碳原子的低碳基基团）表示的基团或由式SO3H表示的基团；n是1-4的整数]或通式3{其中R7是具有1-4个碳原子的低碳基基团；R8是氢原子或具有1-4个碳原子的低碳基基团；R9是由通式COOR10（其中R10是氢原子或具有1-4个碳原子的低碳基基团）表示的基团或由式SO3H表示的基团；m是1-4的整数]，或通式4[其中R11是氢原子或具有1-4个碳原子的低碳基基团；R12是氢原子或具有1-4个碳原子的低碳基基团；R13是由通式COOR14（其中R14是氢原子或具有1-4个碳原子的低碳基基团）表示的基团或由式SO3H表示的基团；l是1-4的整数]，或通式5[其中R15是氢原子或具有1-4个碳原子的低碳基基团；R16是氢原子或具有1-4个碳原子的低碳基基团；k是2或3的整数]}。除k为2的情况外，由通式（II）5表示的所有化合物均为新颖的。
• METHOTREXATE DERIVATIVE
  申请人：Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha

  公开号：EP0632038A1

  公开（公告）日：1995-01-04

  A compound represented by general formula (II) and an antirheumatic containing the same as the active ingredient, wherein W represents a group represented by any of the general formulae (III, (IV), (V), (VI).

  由通式(II)代表的化合物和含有该化合物作为活性成分的抗风湿剂，其中 W 代表由通式(III、(IV)、(V)、(VI)中任何一个所代表的基团。
• US6559149B1
  申请人：——

  公开号：US6559149B1

  公开（公告）日：2003-05-06
• Antirheumatic Agents. II. Novel Methotrexate Derivatives Bearing an Alkyl-Substituted Benzene Ring.
  作者：Hiroharu MATSUOKA、Noriaki MARUYAMA、Hiroshi SUZUKI、Toshio KUROKI、Keiichiro TSUJI、Nobuaki KATO、Nobuhiro OHI、Masahiko MIHARA、Yasuhisa TAKEDA、Keiichi YANO

  DOI：10.1248/cpb.44.2287

  日期：——

  Novel methotrexate (MTX) derivatives with either a mono- or dialkyl-substituted benzene ring were synthesized and initially tested for in vitro anti-proliferative activities using human perpheral blood mononuclear cells (hPBMC)derived from healthy volunteers and synovial cells (hSC) derived from patients with rheumatoid arthritis (RA).Compounds with potent activities were further evaluated in an in vivo adjuvant arthritis model. In comparison with MTX, a glutamate derivative 3a was more potent as a suppressor of the in vitro cell proliferation and the in vivo experimental arthritis, and a homoglutamate derivative, 3e, exhibited fairly good activities in vitro and considerable activity in vivo in a dose-dependent manner. As expected, 3e did not act as a substrate of folylpolyglutamate synthetase (FPGS), and thus did not undergo polyglutamation, which is thought to be responsible for side-effects that occur during MTX therapy.

  合成了新型甲氨蝶呤（MTX）衍生物，这些衍生物具有单烷基或双烷基取代的苯环，并初步通过来自健康志愿者的外周血单核细胞（hPBMC）和来自类风湿关节炎（RA）患者的滑膜细胞（hSC）对其进行体外抗增殖活性测试。具有较强活性的化合物进一步在体内佐剂性关节炎模型中进行了评估。与MTX相比，氨基酸衍生物3a在体外细胞增殖抑制剂和体内实验性关节炎方面的效力更强，而同氨基酸衍生物3e在体外表现出相当好的活性，并在体内具有显著的剂量依赖性活性。如预期的那样，3e并未作为叶酸多谷氨酸合成酶（FPGS）的底物，因此没有经历多谷氨酸化，这被认为是MTX治疗过程中出现副作用的原因。