盐酸苯乙福明 | 834-28-6

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 盐酸苯乙福明
• 中文别名: 1-(2-苯乙基)双胍盐酸盐；盐酸苯乙双胍；苯乙双胍盐酸盐；降糖灵；酸苯乙双胍
• 英文名称: phenformin hydrochloride
• 英文别名: phenformin；1-phenethylbiguanide hydrochloride；1-(diaminomethylidene)-2-(2-phenylethyl)guanidine;hydron;chloride
• CAS: 834-28-6
• 化学式: C₁₀H₁₅N₅*ClH
• 分子量: 241.724
• InChiKey: YSUCWSWKRIOILX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  175-178°C
• 溶解度：
  甲醇（微溶）、水（微溶）
• 物理描述：
  Phenformin hydrochloride appears as white solid or powder. Formerly used as an anti-diabetic drug. Toxic (causes lactic acidosis.
• 碰撞截面：
  145.7 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.83
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  1

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2942000000
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  DU2200000
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C freezer

制备方法与用途

生物活性

Phenformin HCl (Phenethylbiguanide) 是一种双胍类抗糖尿病药物，为 Phenformin 的盐酸盐。它能够激活 AMPK，并提高其活性和磷酸化。

靶点

• Target: AMPK (离体试验)

体外研究

Phenformin 能刺激 AMPKα1 和 AMPKα2 的磷酸化和激活，而不改变 LKB1 基因的活性。在离体心脏中，Phenformin 可增加 AMPK 活性及细胞内 [AMP] 相关水平。与二甲双胍相比，Phenformin 有效抑制线粒体复合物 I，并且其效力是后者的五十倍。在 LKB1 缺失的非小细胞肺癌细胞系中，Phenformin 可诱导细胞凋亡。Phenformin（2 mM）同样能诱导 AMPK 信号，增加 P-AMPK 和 P-Raptor 的水平。此外，它还会引起较高程度的细胞应激，并引发 P-Ser51 eIF2α 及其下游靶标 CHOP 的表达，在稍后的细胞凋亡分子标记中表现出来。在长期治疗的 KLluc 小鼠模型中，Phenformin 诱导生存和治疗反应。在 H441 细胞系中，Phenformin 和 AICAR 以剂量依赖的方式增加 AMPK 活性，其中 Phenformin 的最大刺激作用浓度为 5-10 mM 而 AICAR 为 2 mM。Phenformin 在 H441 单层细胞中显著减少约 50% 基底离子迁移（以短路电流测量）。此外，与对照组相比，Phenformin 和 AICAR 显著减少了 amiloride 敏感的跨膜钠离子转运。这归因于 Phenformin 引发的 AMPK 活化及其对 Na⁺, K⁺ ATP 酶介导的 ENaC 通道活性的影响。研究表明，Phenformin 处理的大鼠其血液中的胰岛素水平有降低的趋势（放射免疫法）。

体内研究

在正常肺及小鼠肺肿瘤中，Phenformin 增加 P-eIF2α 和其靶标 BiP/Grp78 的水平。

用途

用作降血糖药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸苯乙福明 在 potassium hydroxide 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以87%的产率得到降糖灵
  参考文献：
  名称：

  A novel metformin derivative, HL010183, inhibits proliferation and invasion of triple-negative breast cancer cells

  摘要：

  Mounting evidence suggests that metformin (N,N-dimethylbiguanide), a widely prescribed drug for the treatment of type II diabetes, exerts an anti-tumor effect on several cancers including breast cancer. Breast cancer has been estimated as one of the most commonly diagnosed types of cancer among women. In particular, triple-negative breast cancers are associated with poor prognosis and metastatic growth. In the present study, we synthesized a novel metformin derivative 5 (HL010183) and metformin salts, 9a, 9b, and 9c (metformin gamma-aminobutyric acid (GABA) salt, metformin pregabalin salt and metformin gabapentin salt), which exerted more potent inhibitory effects on the proliferation and invasiveness of Hs578T triple-negative breast carcinoma cells than metformin. Importantly, 5 showed approximately 100-fold more potent effects compared to metformin. In a triple-negative breast cancer xenograft model, 5 showed a comparable degree of inhibitory effect on in vivo tumor growth at the 100 mg/kg dose to that of metformin at 500 mg/kg. Our results clearly demonstrate that 5 exerts a potent anti-tumor effect both in vitro and in vivo, paving the way for a strategy for treatment of triple-negative breast cancer. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.02.015
• 作为产物：
  描述：

  2-苯乙胺 、 二聚氰胺 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 以76.9 %的产率得到盐酸苯乙福明
  参考文献：
  名称：

  Optimization of First-in-Class Dual-Acting FFAR1/FFAR4 Allosteric Modulators with Novel Mode of Action

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.2c00160

文献信息

• Design, synthesis and evaluation of dihydrotriazine derivatives-bearing 5-aryloxypyrazole moieties as antibacterial agents
  作者：Tian-Yi Zhang、Chun-Shi Li、Ming-Yue Cui、Xue-Qian Bai、Jiang-Hui Chen、Ze-Wen Song、Bo Feng、Xue-Kun Liu

  DOI：10.1007/s11030-020-10071-9

  日期：2021.5

  study implied that compound 10d exerted its antibacterial activity through DHFR inhibition. Moreover, significant inhibition of biofilm formation was observed in bacterial cells treated with MIC conc. of 10d as visualized by SEM micrographs. Graphic abstract Twenty-nine target compounds were designed, synthesized and evaluated in terms of their antibacterial and antifungal activities.

  摘要 在本研究中，合成了一系列带有 5-芳氧基吡唑部分的二氢三嗪衍生物，并通过不同的光谱工具确认了它们的结构。体外生物学评价表明，与参比药物相比，部分目标化合物具有良好的抗菌和抗真菌活性。在这些新型杂交体中，化合物10d显示出最有效的活性，对金黄色葡萄球菌4220、MRSA 3506 和大肠杆菌1924 菌株的最小抑制浓度值 (MIC) 为 0.5 µg/mL 。化合物6d , 6m , 10d和10g的细胞毒活性在 MCF-7 和 HeLa 细胞中进行评估。生长动力学研究表明，当用不同浓度处理时，可显着抑制细菌生长。的10D。体外酶研究表明化合物10d通过抑制DHFR发挥抗菌活性。此外，在用 MIC conc 处理的细菌细胞中观察到生物膜形成的显着抑制。的10D的SEM照片的可视化。 图形摘要 设计、合成了 29 种目标化合物，并评估了它们的抗菌和抗真菌活性。
• Synthesis of novel dihydrotriazine derivatives bearing 1,3-diaryl pyrazole moieties as potential antibacterial agents
  作者：Tian-Yi Zhang、Chang-Ji Zheng、Jie Wu、Liang-Peng Sun、Hu-Ri Piao

  DOI：10.1016/j.bmcl.2019.02.033

  日期：2019.5

  Three novel series of dihydrotriazine derivatives bearing 1,3-diaryl pyrazole moieties were designed, synthesized and evaluated in terms of their antibacterial and antifungal activities. Most of the synthesized compounds showed potent inhibition of several Gram-positive bacterial strains (including multidrug-resistant clinical isolates) and Gram-negative bacterial strains with minimum inhibitory concentration

  设计，合成和评估了三个带有1,3-二芳基吡唑部分的二氢三嗪衍生物系列，并对其抗菌和抗真菌活性进行了评估。大多数合成的化合物均显示出对几种革兰氏阳性细菌菌株（包括耐多药临床分离株）和革兰氏阴性细菌菌株的有效抑制作用，其最低抑菌浓度值在1-64 µg / mL的范围内。化合物4b和4c对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌4220，MRSA 3167，QRSA 3519）和革兰氏阴性菌（大肠杆菌1924）表现出最强的抑制活性，最小抑菌浓度值为1或2 µg /毫升 与以前的研究相比，这些化合物表现出广谱的抑制活性。化合物4a，4b，在L02细胞中评估4c和11n。体外酶研究表明，化合物4c通过抑制DHFR发挥其抗菌活性。
• Biguanide Iridium(III) Complexes with Potent Antimicrobial Activity
  作者：Feng Chen、John Moat、Daniel McFeely、Guy Clarkson、Ian J. Hands-Portman、Jessica P. Furner-Pardoe、Freya Harrison、Christopher G. Dowson、Peter J. Sadler

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00906

  日期：2018.8.23

  We have synthesized novel organoiridium(III) antimicrobial complexes containing a chelated biguanide, including the antidiabetic drug metformin. These 16- and 18-electron complexes were characterized by NMR, ESI-MS, elemental analysis, and X-ray crystallography. Several of these complexes exhibit potent activity against Gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria (including methicillin-resistant

  我们合成了包含螯合双胍的新型有机铱（III）抗菌复合物，包括抗糖尿病药物二甲双胍。这些16和18电子络合物通过NMR，ESI-MS，元素分析和X射线晶体学表征。这些复合物中的几种显示出对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA））的有效活性，并且对白色念珠菌和新形成梭菌具有很高的抗真菌效力。，最低抑制浓度（MIC）在纳摩尔范围内。重要的是，该复合物对哺乳动物细胞显示出低细胞毒性，表明高选择性。它们在肉汤培养基中高度稳定，很少产生抗药性突变。共同给药时，它们可以恢复万古霉素对耐万古霉素肠球菌（VRE）的活性。此外，复合物还可以破坏和根除成熟生物膜中的细菌。对与生物分子反应的研究表明，这些有机金属络合物将活性双胍类物质传递给微生物，而双胍类物质单独给药时本身是无活性的。
• Interfering with Metabolic Profile of Triple‐Negative Breast Cancers Using Rationally Designed Metformin Prodrugs
  作者：Maria V. Babak、Kai Ren Chong、Peter Rapta、Markella Zannikou、Hui Min Tang、Lisa Reichert、Meng Rui Chang、Vladimir Kushnarev、Petra Heffeter、Samuel M. Meier‐Menches、Zhi Chiaw Lim、Jian Yu Yap、Angela Casini、Irina V. Balyasnikova、Wee Han Ang

  DOI：10.1002/anie.202102266

  日期：2021.6.7

  Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of breast cancer, characterized by an aberrant metabolic phenotype with high metastatic capacity, resulting in poor patient prognoses and low survival rates. We designed a series of novel AuIII cyclometalated prodrugs of energy-disrupting Type II antidiabetic drugs namely, metformin and phenformin. Prodrug activation and release of

  三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，其特点是代谢表型异常，转移能力强，导致患者预后差和存活率低。我们设计了一系列新型 Au III环金属化能量干扰 II 型抗糖尿病药物的前药，即二甲双胍和苯乙双胍。二甲双胍配体的前药激活和释放是通过调整环金属化 Au III片段来实现的。与不协调的二甲双胍相比，铅复合物3met 的细胞毒性高 6000 倍，并且显着降低了患有侵袭性乳腺癌并淋巴细胞浸润到肿瘤组织的小鼠的肿瘤负荷。这些影响归因于3met 干扰 TNBC 中的能量产生并抑制相关的促生存反应以诱导致命的代谢灾难。
• Synthesis, Antimicrobial Activities, and Molecular Docking Studies of Dihydrotriazine Derivatives Bearing a Quinoline Moiety
  作者：Xueqian Bai、Ying Chen、Zhe Liu、Linhao Zhang、Tianyi Zhang、Bo Feng

  DOI：10.1002/cbdv.201900056

  日期：——

  potent inhibitory activity (MIC=2 μg/mL) against Pseudomonas aeruginosa 2742, indicating that its antibacterial spectrum is similar to those of the positive controls gatifloxacin and moxifloxacin. Structure‐activity relationships (SAR) analyses and docking studies implicated the dihydrotriazine group in increasing the antimicrobial potency of the quinoline compounds. In vitro enzyme study implied that compound

  在这篇文章中，三个系列的带有喹啉部分的二氢三嗪衍生物（5a、5b、8a-8c 和 9a-9m）已被设计、合成并评估为抗菌剂。发现化合物 8a-8c 是所有测试化合物中最有效的，MIC 值为 1 μg/mL，对几种革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌 4220 和 MRSA CCARM 3506）和革兰氏阴性菌（大肠杆菌 1924 ) 菌株。此外，3-[4-amino-6-(phenethylamino)-2,5-dihydro-1,3,5-triazin-2-yl)-6-[(3-chlorobenzyl)oxy]quinolin-2-ol (8a) 对铜绿假单胞菌 2742 显示出有效的抑制活性（MIC=2 μg/mL），表明其抗菌谱与阳性对照加替沙星和莫西沙星的抗菌谱相似。构效关系 (SAR) 分析和对接研究表明，二氢三嗪基团与增加喹啉化合物的抗菌效力有关。体外酶研究表明化合物 8a 也显示出 DHFR

表征谱图