(2S)-2-[[5,6-二氢-2-[1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂卓-9-基]氧基]丙酰胺 | 1282514-88-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: (2S)-2-[[5,6-二氢-2-[1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂卓-9-基]氧基]丙酰胺
• 英文名称: GDC-0326
• 英文别名: (S)-2-((2-(1-isopropyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)oxy)propanamide；(2s)-2-({2-[1-(Propan-2-Yl)-1h-1,2,4-Triazol-5-Yl]-5,6-Dihydroimidazo[1,2-D][1,4]benzoxazepin-9-Yl}oxy)propanamide；(2S)-2-[[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]oxy]propanamide
• CAS: 1282514-88-8
• 化学式: C₁₉H₂₂N₆O₃
• 分子量: 382.422
• InChiKey: SIKYDKLGPWRPMZ-LBPRGKRZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  9-bromo-2-(1-isopropyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo-[f ]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 、 potassium hydroxide 、 2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 (2S)-2-[[5,6-二氢-2-[1-(1-甲基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂卓-9-基]氧基]丙酰胺
  参考文献：
  名称：

  磷酸肌醇3-激酶的α-亚型选择性苯并a庚因抑制剂的合理设计，其在鉴定（S）-2-（（2-（1-异丙基-1 H -1,2,4-三唑-5- yl）-5,6-二氢苯并[ f ]咪唑并[1,2- d ] [1,4]氧杂ze-9-基）氧基）丙酰胺（GDC-0326）

  摘要：

  I类磷酸肌醇3-激酶（PI3K）同工型PI3Kα的抑制剂因其在癌症治疗中的潜在用途而受到广泛关注。尽管靶向PI3Kα具有特别的吸引力，但事实证明，实现选择性抑制这种同工型具有挑战性。在此，我们报告发现了对其他I类同工型和所有其他测试激酶具有选择性的PI3Kα抑制剂。在GDC-0032（3（taselisib），我们之前相对于其他I类亚型降低了对PI3Kβ的抑制。随后，我们扩展了使用PI3Kα晶体结构鉴定PI3Kα特异性抑制剂的工作，从而通过与非保守残基的相互作用为对PI3Kα选择性具有选择性的苯并a庚因抑制剂的设计提供了信息。鉴定了相对于其他I类同工型和其他激酶对PI3Kα具有选择性的几种分子。优化与药物代谢相关的特性，最终确定了临床候选药物GDC-0326（4）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01483

文献信息

• [EN] BENZOXAZEPIN OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS DE BENZOXAZÉPINE OXAZOLIDINONE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2017001645A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  Described herein are benzoxazepin oxazolidinone compounds with phosphoinositide- 3 kinase (PI3K) modulation activity or function having the Formula (I) structure: or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and with the substituents and structural features described herein. Also described are pharmaceutical compositions and medicaments that include the Formula I compounds, as well as methods of using such PI3K modulators, alone and in combination with other therapeutic agents, for treating diseases or conditions that are mediated or dependent upon PI3K dysregulation.

  本发明描述了具有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）调节活性的苯并恶唑啉恶唑烷酮化合物，其具有如下公式（I）结构：或立体异构体、互变异构体或药用可接受的盐，以及具有本发明所述的取代基和结构特征。还描述了包括公式I化合物的药物组合物和药物，以及使用此类PI3K调节剂的方法，单独使用或与其他治疗剂联合使用，用于治疗由PI3K失调介导或依赖的疾病或病症。
• BENZOXAZEPIN OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20170002022A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  Described herein are benzoxazepin oxazolidinone compounds with phosphoinositide-3 kinase (PI3K) modulation activity or function having the Formula I structure: or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and with the substituents and structural features described herein. Also described are pharmaceutical compositions and medicaments that include the Formula I compounds, as well as methods of using such PI3K modulators, alone and in combination with other therapeutic agents, for treating diseases or conditions that are mediated or dependent upon PI3K dysregulation.

  本发明描述了具有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）调节活性的苯并恶唑啉恶唑烷酮化合物，其具有如下公式I结构：或其立体异构体、互变异构体或药用可接受的盐，以及本发明所述的取代基和结构特征。还描述了包括公式I化合物的药物组合物和药物，以及使用这样的PI3K调节剂的方法，单独使用或与其他治疗剂联合使用，用于治疗由PI3K失调介导或依赖的疾病或病症。
• Development of a practical synthesis to PI3K α-selective inhibitor GDC-0326
  作者：Stefan G. Koenig、Keena L. Green、Barbara Müller、C. Gregory Sowell、David Askin、Francis Gosselin

  DOI：10.1016/j.tet.2020.131840

  日期：2021.1

  A practical route to PI3K α-selective inhibitor GDC-0326 is reported. The synthesis leverages an existing scheme to a key tetracyclic benzoxazepine intermediate and optimizes it for robustness and scalability, including removing numerous undesired conditions and reagents, as well as eliminating chromatographic purification steps. The process endgame is streamlined to utilize a single-step, stereocontrolled

  已报道了制备PI3Kα-选择性抑制剂GDC-0326的实用途径。该合成将现有方案用于关键的四环苯并氮杂ze中间体，并针对鲁棒性和可扩展性对其进行优化，包括去除许多不希望的条件和试剂，以及消除色谱纯化步骤。简化了工艺流程，利用了关键酚与手性乳糖酰胺甲磺酸酯的一步一步立体控制烷基化，然后使乳糖酰胺醚产品重结晶，以提供所需的活性药物成分（API）GDC-0326对映异构体。
• BENZOXAZEPIN PI3K INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE
  申请人：Blaquiere Nicole

  公开号：US20110076292A1

  公开（公告）日：2011-03-31

  Benzoxazepin compounds of Formula I, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: Z 1 is CR 1 or N; Z 2 is CR 2 or N; Z 3 is CR 3 or N; Z 4 is CR 4 or N; and B is a pyrazolyl, imidazolyl, or triazolyl ring fused to the benzoxepin ring, are useful for inhibiting lipid kinases including p110 alpha and other isoforms of PI3K, and for treating disorders such as cancer mediated by lipid kinases. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  方程式I中的苯并噁唑啉化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物及其药用可接受盐，其中：Z1为CR1或N；Z2为CR2或N；Z3为CR3或N；Z4为CR4或N；B为与苯并噁唑啉环融合的吡唑基、咪唑基或三唑基环，用于抑制脂质激酶包括p110 alpha和PI3K的其他同系物，并用于治疗由脂质激酶介导的癌症等疾病。公开了使用方程式I中的化合物在哺乳动物细胞中进行体外、体内和体内诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。
• Benzoxazepin P13K inhibitor compounds and methods of use
  申请人：F. Hoffman-La Roche AG

  公开号：US08242104B2

  公开（公告）日：2012-08-14

  Benzoxazepin compounds of Formula I, including stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: Z1 is CR1 or N; Z2 is CR2 or N; Z3 is CR3 or N; Z4 is CR4 or N; and B is a pyrazolyl, imidazolyl, or triazolyl ring fused to the benzoxepin ring, are useful for inhibiting lipid kinases including p110 alpha and other isoforms of PI3K, and for treating disorders such as cancer mediated by lipid kinases. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, prevention or treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  公式I中的苯并噁唑环化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和其药学上可接受的盐，其中：Z1是CR1或N；Z2是CR2或N；Z3是CR3或N；Z4是CR4或N；B是咪唑环、咪唑啉环或三唑啉环融合到苯并噁唑环上，用于抑制脂质激酶，包括p110α和其他PI3K的亚型，并用于治疗由脂质激酶介导的癌症等疾病。还公开了使用公式I中化合物在哺乳动物细胞中进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗此类疾病或相关病理条件的方法。