benzyl 2-(6-benzyl-3-(3-(tert-butyl)ureido)-5-chloro-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)acetate | 1428533-35-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: benzyl 2-(6-benzyl-3-(3-(tert-butyl)ureido)-5-chloro-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)acetate
• CAS: 1428533-35-0
• 化学式: C₂₅H₂₇ClN₄O₄
• 分子量: 482.967
• InChiKey: RQWXNJVRCCAYGG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.15
• 重原子数：
  34.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  102.32
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  benzyl 2-(6-benzyl-3-(3-(tert-butyl)ureido)-5-chloro-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)acetate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 20.0~100.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 9.25h， 生成 1-(2-(6-benzyl-3-(3-(tert-butyl)ureido)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)acetamido)-3-hydroxy-N-((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)cyclobutane-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现可有效抑制丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的耐药酶变异体R155K的吡嗪酮类化合物。

  摘要：

  在本文中，我们介绍了基于2（1H）-吡嗪酮的HCV NS3蛋白酶抑制剂的设计和合成，这些抑制剂在C端具有变化。使用野生型和抗药性酶变体R155K的基因型1a进行生化评估。令人惊讶的是，不含酸性磺酰胺的化合物仍具有良好的抑制作用，从而挑战了我们以前的分子对接模型。此外，该系列中的某些化合物显示出针对R155K NS3蛋白酶的纳摩尔效价；通常赋予所有已批准或正在临床试验中的HCV NS3蛋白酶抑制剂抗药性。这些结果进一步增强了这种新物质类别的潜力，这种新物质类别与批准的药物和临床候选药物非常不同，可用于开发对耐药性较不敏感的抑制剂。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2016.03.066
• 作为产物：
  描述：

  叔丁脲 、 2-(6-benzyl-3,5-dichloro-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)acetic acid benzyl ester 在 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 0.25h， 以84%的产率得到benzyl 2-(6-benzyl-3-(3-(tert-butyl)ureido)-5-chloro-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)acetate
  参考文献：
  名称：

  Achiral Pyrazinone-Based Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease and Drug-Resistant Variants with Elongated Substituents Directed Toward the S2 Pocket

  摘要：

  Herein we describe the design, synthesis, inhibitory potency, and pharmacokinetic properties of a novel class of achiral peptidomimetic HCV NS3 protease inhibitors. The compounds are based on a dipeptidomimetic pyrazinone glycine P3P2 building block in combination with an aromatic acyl sulfonamide in the P1P1' position. Structure-activity relationship data and molecular modeling support occupancy of the S2 pocket from elongated R-6 substituents on the 2(1H)-pyrazinone core and several inhibitors with improved inhibitory potency down to K-i = 0.11 mu M were identified. A major goal with the design was to produce inhibitors structurally dissimilar to the di- and tripeptide-based HCV protease inhibitors in advanced stages of development for which cross-resistance might be an issue. Therefore, the retained and improved inhibitory potency against the drug-resistant variants A156T, D168V, and R155K further strengthen the potential of this class of inhibitors. A number of the inhibitors were tested in in vitro preclinical profiling assays to evaluate their apparent pharmacokinetic properties. The various R6 substituents were found to have a major influence on solubility, metabolic stability, and cell permeability.

  DOI：

  10.1021/jm301887f