(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯4-甲基苯磺酸盐 | 2720867-05-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯4-甲基苯磺酸盐
• 英文名称: methyl (S)-2-amino-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate 4-methylbenzenesulfonate
• 英文别名: methyl (S)-2-amino-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate tosylate；methyl (2S)-2-amino-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoate;4-methylbenzenesulfonic acid
• CAS: 2720867-05-8
• 化学式: C₇H₈O₃S*C₈H₁₄N₂O₃
• 分子量: 358.415
• InChiKey: ADMIZMXZUOVJOC-GEMLJDPKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.25
• 重原子数：
  24.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  135.79
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯4-甲基苯磺酸盐 在 2-羟基吡啶-N-氧化物 、 叔丁基氯化镁 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium iodide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二甲基亚砜 、 丁酮 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 di-tert-butyl ((S)-3-((S)-2-(4-methoxy-1H-indole-2-carboxamido)-4-methylpentanamido)-2-oxo-4-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butyl) phosphate
  参考文献：
  名称：

  Lufotrelvir 作为 COVID-19 潜在疗法的早期临床开发

  摘要：

  Lufotrelvir 被设计为首个用于治疗 COVID-19 的 3CL 蛋白酶抑制剂。 lufotrelvir 的开发面临着由于其差向异构化和降解倾向而导致稳定性相对较差的挑战。工艺开发的关键要素包括改善吲哚和内酰胺片段的供应路线、Claisen 添加以同系内酰胺、随后进行磷酸化反应以制备前药以及鉴定 lufotrelvir 的 DMSO 溶剂化形式，以实现长效期限存储。作为制备吲哚片段的新方法，使用草酰胺配体的铜催化 C-O 偶联得到了证实。控制与工艺相关的杂质对于适应肠胃外制剂至关重要。先分离 MEK 溶剂化物，然后分离 DMSO 溶剂化物，确保所有杂质都得到适当控制。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00375
• 作为产物：
  描述：

  (4R)-N-(叔-丁基氧羰基)-4-(氰基甲基)-L-谷氨酸1,5-二甲酯 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 、 cobalt(II) chloride hexahydrate 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 (S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯4-甲基苯磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  Lufotrelvir 作为 COVID-19 潜在疗法的早期临床开发

  摘要：

  Lufotrelvir 被设计为首个用于治疗 COVID-19 的 3CL 蛋白酶抑制剂。 lufotrelvir 的开发面临着由于其差向异构化和降解倾向而导致稳定性相对较差的挑战。工艺开发的关键要素包括改善吲哚和内酰胺片段的供应路线、Claisen 添加以同系内酰胺、随后进行磷酸化反应以制备前药以及鉴定 lufotrelvir 的 DMSO 溶剂化形式，以实现长效期限存储。作为制备吲哚片段的新方法，使用草酰胺配体的铜催化 C-O 偶联得到了证实。控制与工艺相关的杂质对于适应肠胃外制剂至关重要。先分离 MEK 溶剂化物，然后分离 DMSO 溶剂化物，确保所有杂质都得到适当控制。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00375

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF COVID-19<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES DESTINÉS AU TRAITEMENT DE LA COVID-19
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2021205298A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  The invention relates to compounds of formula I wherein R1, R2 and ----- are as defined herein, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treating COVID-19 in a patient by administering therapeutically effective amounts of the compounds and methods of inhibiting or preventing replication of SARS-CoV-2 with the compounds.

  该发明涉及公式I中的化合物，其中R1、R2和-----如本文所定义，包括该化合物的药物组合物以及通过向患者投与治疗有效量的该化合物来治疗COVID-19的方法，以及使用该化合物来抑制或预防SARS-CoV-2的复制的方法。
• [EN] NITRILE-CONTAINING ANTIVIRAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIVIRAUX CONTENANT DU NITRILE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2021250648A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  The invention relates to compounds of Formula (I'') wherein R, R1, R2, R3, p, q and q' are as defined herein, pharmaceutical compositions comprising the compounds, methods of treating coronavirus infection such as COVID-19 in a patient by administering therapeutically effective amounts of the compounds, and methods of inhibiting or preventing replication of coronaviruses such as SARS- CoV-2 with the compounds.

  该发明涉及公式(I'')中的化合物，其中R、R1、R2、R3、p、q和q'的定义如本文所述，包括该化合物的药物组合物，通过向患者施用治疗有效量的化合物来治疗冠状病毒感染，如COVID-19的方法，以及使用该化合物抑制或预防冠状病毒如SARS-CoV-2的复制的方法。
• Synthesis of Nirmatrelvir: Development of Magnesium Sulfate-Mediated Aminolysis for the Manufacture of the Eastern Fragment
  作者：Russell F. Algera、Christophe Allais、Husein Becirovic、Adam R. Brown、Bo Chen、Hugh J. Clarke、Paul E. Concannon、Yansheng Du、William Georgian、Johnny W. Lee、Taegyo Lee、Javier Magano、Carlos Perez Mandry、Ruchi Mehta、Eric Mull、Robert Pearson、Zhihui Peng、Jared L. Piper、John A. Ragan、Giselle Reyes、Haibo Shen、Daniel W. Ward、R. Matthew Weekly、Gerald A. Weisenburger、Pengcheng Xu、Hatice G. Yayla、Mengtan Zhang

  DOI：10.1021/acs.oprd.3c00252

  日期：2023.12.15

  inhibitor of SARS-CoV-2 Mpro. In this paper, we report the development of a magnesium sulfate (MgSO4)-mediated aminolysis for the synthesis of (S)-2-amino-3-[(S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propenamide hydrogen chloride, the eastern fragment of nirmatrelvir. Previous synthesis of this building block required a protecting group, high equivalents of ammonia, and a long reaction time and generated materials with

  Nirmatrelvir 是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的 SARS-CoV-2 M pro 抑制剂。在本文中，我们报道了硫酸镁 (MgSO 4 ) 介导的氨解合成 (S)-2-amino-3-[(S)-2-oxopyrrolidin-3- yl]丙烯酰胺氯化氢，nirmatrelvir 的东部片段。先前合成该结构单元需要保护基团、高当量的氨和较长的反应时间，并生成具有中等效力和高残留溶剂含量的材料。我们确定 MgSO 4 是一种广泛使用且成本低廉的材料，可加速所需的氨解反应并抑制杂质的形成，而不需要高当量的氨或保护基团。我们对这种中间体溶解度曲线的了解促进了强大的分离方案的开发，以清除副产物并生成高效材料，无论前体的来源如何。事实证明，MgSO 4 介导的氨解过程每批可生产 >350 kg 的结构单元。
• Development of New Catalytic Asymmetric Routes toward a Cost-Driving Building Block of Nirmatrelvir
  作者：Robert Szpera、Shanjun Huang、Harriet A. M. Fenton、William Waddington、Adam E. S. Gymer、Ian B. Moses、Julia Buck、Heather Ingram、Steven J. Fussell、Robert Walton、Charles S. Shanahan、Sarah L. Aleshire、Juliana M. S. Robey、Hanuman P. Kalmode、Michel C. Nuckols、Nageswara R. Kalikinidi、Venumadhav Janganati、Sipak Joyasawal、Chanaka M. Amarasekarage、Chris H. Senanayake、B. Frank Gupton

  DOI：10.1021/acs.oprd.4c00109

  日期：2024.7.19

  cost-driving lactam-containing fragment with two stereogenic centers. Our goal was to help decrease the cost of nirmatrelvir by developing a scalable low-cost synthesis of this fragment, avoiding the use of cryogenic conditions reported in the initial route. Herein, we disclose three catalytic asymmetric routes toward this fragment, via (i) chiral Lewis acid (copper) catalysis, (ii) chiral Bro̷nsted base organocatalysis

  Nirmatrelvir 是 SARS-CoV-2 主要蛋白酶的抑制剂，也是 Paxlovid 的活性成分。 Nirmatrelvir 提出了重大的合成挑战，这在很大程度上是由于具有两个立体中心的含内酰胺片段的成本驱动。我们的目标是通过开发该片段的可扩展低成本合成方法来帮助降低 nirmatrelvir 的成本，避免使用初始路线中报道的低温条件。在此，我们公开了该片段的三种不对称催化途径，通过（i）手性路易斯酸（铜）催化，（ii）手性布朗斯台德碱有机催化，和（iii）手性双功能氢键供体有机催化。
• 一种内酰胺环类医药中间体的制备方法
  申请人：浙江江北药业有限公司

  公开号：CN115073347A

  公开（公告）日：2022-09-20

  本发明公开了一种内酰胺环类医药中间体的制备方法，先在双三甲基硅基胺基锂碱性条件下，N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯与溴乙腈反应得到(2S,4R)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑4‑(氰基甲基)戊二酸二甲酯；然后在硼氢化钠和氯化钴的作用下，氰基被还原为氨基，并发生分子内的氨解反应，生成(S)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3‑((S)‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)丙酸甲酯；再与对甲苯磺酸反应，脱去叔丁氧基羰基，得到(S)‑2‑氨基‑3‑((S)‑2‑氧代吡咯烷‑3‑基)丙酸甲酯‑4‑甲基苯磺酸盐。本发明原料易得，依次经过缩合、还原合环、脱保护‑成盐反应，工序短、总收率高、产物纯度高。