methyl (4R,9R,9aS)-1,6-dioxo-4-phenyl-3,4,7,8,9,9a-hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazine-9-carboxylate | 1009051-63-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (4R,9R,9aS)-1,6-dioxo-4-phenyl-3,4,7,8,9,9a-hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazine-9-carboxylate
• 英文别名: [4R-4α,9α,9aα]-1,6-dioxo-4-phenyloctahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazine-9-carboxylic acid methyl ester
• CAS: 1009051-63-1
• 化学式: C₁₆H₁₇NO₅
• 分子量: 303.315
• InChiKey: VUVSFCHPBGFDES-DYEKYZERSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  72.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (4R,9R,9aS)-1,6-dioxo-4-phenyl-3,4,7,8,9,9a-hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazine-9-carboxylate 在 盐酸 、 dimethyl sulfide borane 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 碳酸氢钠 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -20.0~20.0 ℃ 、275.8 kPa 条件下， 反应 111.92h， 生成 (2S,3R)-3-{[(1S)-1-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl] carbonyl}piperidin-2-carboxylic acid hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Nrf2-Keap1复合体直接抑制剂周围的结合模式和结构-活性关系。

  摘要：

  与（1 S，2 R）-2-[（1 S）-1-[（1,3-dioxo-2,3 ）共结晶的类Kelch ECH相关蛋白（Keap1）的X射线晶体结构获得了[二氢-1 H-异吲哚-2-基）甲基] -1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]环己烷-1-羧酸（化合物（S，R，S）-1 a） 。这种X射线晶体结构为命中化合物（S，R，S）-1 a的真正结合模式提供了突破性的实验证据，因为发现配体方向不同于初始对接模型，该对接模型可在项目开始时使用。对这种结合模式的晶体学解释有助于更有效和有效地集中和推动药物设计过程。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201300525
• 作为产物：
  描述：

  (4R)-1,6-dioxo-4-phenyl-1,3,4,6,7,8-hexahydropyrido[2, 1-c][1,4]oxazine-9-carboxylic acid methyl ester 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 18.0h， 生成 methyl (4R,9R,9aS)-1,6-dioxo-4-phenyl-3,4,7,8,9,9a-hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazine-9-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Nrf2-Keap1复合体直接抑制剂周围的结合模式和结构-活性关系。

  摘要：

  与（1 S，2 R）-2-[（1 S）-1-[（1,3-dioxo-2,3 ）共结晶的类Kelch ECH相关蛋白（Keap1）的X射线晶体结构获得了[二氢-1 H-异吲哚-2-基）甲基] -1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]环己烷-1-羧酸（化合物（S，R，S）-1 a） 。这种X射线晶体结构为命中化合物（S，R，S）-1 a的真正结合模式提供了突破性的实验证据，因为发现配体方向不同于初始对接模型，该对接模型可在项目开始时使用。对这种结合模式的晶体学解释有助于更有效和有效地集中和推动药物设计过程。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201300525

文献信息

• Composition for treating bone disorders
  申请人：Ebetino Frank Hallock

  公开号：US20090069272A1

  公开（公告）日：2009-03-12

  Disclosed is a new composition of matter, substantially enantiomerically pure (1R,6S)-2-Azabicyclo-[4.3.0]nonane-8,8-diphosphonic acid, methods of preparing this new composition of matter, a pharmaceutical composition comprising the new composition, and administration of the composition in methods of treating bone disorders such as osteoporosis, osteolytic bone metastasis, rheumatoid arthritis and osteoarthritis.

  本发明揭示了一种新的物质组成，即大致对映纯的(1R,6S)-2-Azabicyclo-[4.3.0]壬烷-8,8-二膦酸，以及制备该新物质组成的方法，包括该新物质组成的药物组合物，以及在治疗骨疾病如骨质疏松症、骨转移性破坏、类风湿性关节炎和骨关节炎的方法中使用该组合物。
• WO2008/76417
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• EP2089403B1
  申请人：——

  公开号：EP2089403B1

  公开（公告）日：2014-05-07
• US7781418B2
  申请人：——

  公开号：US7781418B2

  公开（公告）日：2010-08-24
• Binding Mode and Structure-Activity Relationships around Direct Inhibitors of the Nrf2-Keap1 Complex
  作者：Eric Jnoff、Claudia Albrecht、John J. Barker、Oliver Barker、Edward Beaumont、Steven Bromidge、Frederick Brookfield、Mark Brooks、Christian Bubert、Tom Ceska、Vincent Corden、Graham Dawson、Stephanie Duclos、Tara Fryatt、Christophe Genicot、Emilie Jigorel、Jason Kwong、Rosemary Maghames、Innocent Mushi、Richard Pike、Zara A. Sands、Myron A. Smith、Christopher C. Stimson、Jean-Philippe Courade

  DOI：10.1002/cmdc.201300525

  日期：2014.4

  This X‐ray crystal structure provides breakthrough experimental evidence for the true binding mode of the hit compound (S,R,S)‐1 a, as the ligand orientation was found to differ from that of the initial docking model, which was available at the start of the project. Crystallographic elucidation of this binding mode helped to focus and drive the drug design process more effectively and efficiently.

  与（1 S，2 R）-2-[（1 S）-1-[（1,3-dioxo-2,3 ）共结晶的类Kelch ECH相关蛋白（Keap1）的X射线晶体结构获得了[二氢-1 H-异吲哚-2-基）甲基] -1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]环己烷-1-羧酸（化合物（S，R，S）-1 a） 。这种X射线晶体结构为命中化合物（S，R，S）-1 a的真正结合模式提供了突破性的实验证据，因为发现配体方向不同于初始对接模型，该对接模型可在项目开始时使用。对这种结合模式的晶体学解释有助于更有效和有效地集中和推动药物设计过程。