(S)-2-[3-Benzyl-3-((2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)-ureido]-propionic acid methyl ester | 733742-55-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-2-[3-Benzyl-3-((2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)-ureido]-propionic acid methyl ester
• 英文别名: methyl (benzyl((2R,3S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxy-4-phenylbutyl)carbamoyl)-L-alaninate
• CAS: 733742-55-7
• 化学式: C₂₇H₃₇N₃O₆
• 分子量: 499.607
• InChiKey: GTOLMZPDKXVYIX-AJSBUHFISA-N

物化性质

• 沸点：
  703.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.174±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.26
• 重原子数：
  36.0
• 可旋转键数：
  10.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  117.2
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-[3-Benzyl-3-((2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)-ureido]-propionic acid methyl ester 在 4-二甲氨基吡啶 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 methyl (((2R,3S)-3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-phenylbutyl)(benzyl)carbamoyl)-L-alaninate
  参考文献：
  名称：

  设计底物跨膜模拟物作为γ-分泌酶的结构探针

  摘要：

  γ-分泌酶是一种膜包埋的天冬氨酰蛋白酶复合物，在生物学和医学中处于核心地位。这种酶如何识别跨膜底物并催化脂双层中的水解尚不清楚。模拟整个底物跨膜结构域并与活性位点结合的抑制剂应该为结构生物学提供重要的工具，从而深入了解底物门控和捕获处于活性状态的蛋白酶。在这里，我们报告了 γ-分泌酶复合物的跨膜肽模拟抑制剂，其包含一个 N 端螺旋肽区域，该区域与底物对接外位点和 C 端过渡态类似物部分结合，靶向活性位点。γ-分泌酶的化学计量抑制需要这两个区域。而且，酶抑制动力学和光亲和探针置换实验表明，对接的外部位点和活性位点都被二分抑制剂接合。这些有效的跨膜模拟抑制剂的溶液构象与结合的天然底物的溶液构象相似，表明这些探针是为高亲和力结合而预先组织的，并且应该允许通过冷冻电子可视化准备用于膜内蛋白水解的活性 γ-分泌酶复合物显微镜。

  DOI：

  10.1021/jacs.9b13405
• 作为产物：
  描述：

  ((S)-1-benzylallyl)carbamic acid tert-butyl ester 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 (S)-2-[3-Benzyl-3-((2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl)-ureido]-propionic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  Unnatural Amino Acid-Substituted (Hydroxyethyl)urea Peptidomimetics Inhibit γ-Secretase and Promote the Neuronal Differentiation of Neuroblastoma Cells

  摘要：

  γ-分泌酶作为一种天冬氨酸蛋白酶，介导β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和Notch的跨膜蛋白水解作用，被认为是阿尔茨海默病(AD)治疗药物开发的主要药理学靶点。为了鉴定阻断γ-分泌酶介导的蛋白水解作用的化合物，我们使用了一种高度灵敏的基于细胞的报告基因检测方法，其中表达Gal4/VP16标记的C99-APP作为γ-分泌酶的直接底物，经过γ-分泌酶切割释放的Gal4/VP16标记的APP胞内域激活Gal4驱动的荧光素酶报告基因的表达。利用这一报告检测方法，我们证明新合成的(羟乙基)脲类拟肽，在P1′和/或P3′位置含有非天然氨基酸基团，能有效抑制γ-分泌酶活性并显著减少Aβ产生。γ-分泌酶依赖的Notch S3切割也被这些(羟乙基)脲类持续阻断，通过减少Notch胞内域的生成来证实，这是Notch信号激活的前提。活性Jia化合物抑制Notch信号有效地促进神经母细胞瘤细胞的神经分化，干预神经母细胞瘤的形成和恶性。我们的结果表明，含有非天然氨基酸替代的(羟乙基)脲类拟肽可能代表一类新的具有增强稳定性的γ-分泌酶抑制剂，为进一步开发有效的AD和神经母细胞瘤治疗药物提供了基础。

  DOI：

  10.1124/mol.106.024299

文献信息

• Probing pockets S2–S4′ of the γ-secretase active site with (hydroxyethyl)urea peptidomimetics
  作者：William P Esler、Chittaranjan Das、Michael S Wolfe

  DOI：10.1016/j.bmcl.2004.01.077

  日期：2004.4

  (Hydroxyethyl)urea peptidomimetics are potent inhibitors of gamma-secretase that are accessible in a few synthetic steps. Systematic alteration of P2-P4' revealed that the corresponding S2-S4' active site pockets accommodate a variety of substituents, consistent with the fact that this protease cleaves a variety of single-pass membrane proteins; however, phenylalanine is not well tolerated at P2'. A compound spanning P2-P3' was identified as a low nM inhibitor of gamma-secretase activity both in cells and under cell-free conditions. (C) 2004 Published by Elsevier Ltd.