5-((R)-sec-Butylamino)-N1-((1R,3S,5S)-8-(5-(cyclopropanecarbonyl)pyridin-2-yl)-8-azabicyclo(3.2.1)octan-3-yl)-2-methylterephthalamide | 1149705-71-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-((R)-sec-Butylamino)-N1-((1R,3S,5S)-8-(5-(cyclopropanecarbonyl)pyridin-2-yl)-8-azabicyclo(3.2.1)octan-3-yl)-2-methylterephthalamide
• 英文别名: 2-[[(2R)-butan-2-yl]amino]-4-N-[(1S,5R)-8-[5-(cyclopropanecarbonyl)pyridin-2-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-5-methylbenzene-1,4-dicarboxamide
• CAS: 1149705-71-4
• 化学式: C₂₉H₃₇N₅O₃
• 分子量: 503.6
• InChiKey: LHGWWAFKVCIILM-AMZGXZFVSA-N

物化性质

• 沸点：
  695.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥18.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

XL888是一种ATP竞争性的HSP90抑制剂，IC50为24 nM。

体外研究

XL888作用于NCI-N87细胞，诱导HER2退化，IC50为56 nM。此外，XL888还抑制了过量表达HER2的NCI-N87、BT-474、MDA-MB-453等细胞系以及MET突变的MKN45、B-RAf突变的Colo-205、SK-MEL-28、EGFR突变的HN5和NCI-H1975、K-RAs突变的A549细胞增殖，IC50分别为21.8, 0.1, 16.0, 45.5, 11.6, 0.3, 5.5, 0.7, 和 4.3 nM。XL888对VemuRAfenib敏感的和抗VemuRAfenib的黑色素瘤细胞系及具有内在耐药性的黑色素瘤细胞系也表现出抑制生长的作用，IC50约为0.1 μM。这种作用与诱导G1期或G2-M期细胞周期停滞相关，并能导致高水平（>66%）的细胞凋亡以及线粒体膜电位损失。

此外，XL888还表现出持久的细胞毒性作用，在培养4周后仍无集落形成。治疗这些具有获得性BRAF抑制剂耐药性的细胞系后，48小时内会诱导IGF1R、PDGFRβ、ARAF、CRAF和cyclin D1退化，并抑制AKT、ERK和S6信号通路。同时，XL888还导致HSP70亚型1的表达增加，并且这种作用具有时间依赖性。

体内研究

在携带M229R和1205LuR移植瘤的SCID小鼠中，XL888以100 mg/kg剂量处理，显著诱导肿瘤衰退和生长抑制（约50%）。

经过15天的治疗后，与对照组相比，体内HSP70表达显著增强（增加8.6倍），并且XL888还能促进移植瘤内的凋亡。这表现为TUNEL染色增加，并且与BIM表达增加和Mcl-1表达降低相关。