p38促分裂原活化蛋白(
MAP)激酶与促炎细胞因子信号通路有关,其
抑制剂可能对治疗慢性炎性疾病(如类风湿性关节炎(RA)和炎性肠病)有用。为开发用于RA的新药,我们合成了一系列新的4-苯基-5-
吡啶基-1,3-
噻唑,并评估了它们对p38
MAP激酶,脂
多糖(LPS)刺激的肿瘤坏死因子-α释放的抑制作用(从人单核细胞THP-1细胞体外提取TNF-α,在小鼠体内从LPS诱导的TNF-α产生。在研究过程中,我们发现这些化合物可能会通过4-
吡啶基氮与血红素
铁的配位而具有抑制细胞色素P450(CYP)同工型的风险。因此,我们更详细地研究了
吡啶基环2位上的取代对p38
MAP激酶和CYPS抑制活性的影响。结果,N- [4- [2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1,3-
噻唑-5-基] -2-
吡啶基]苯甲酰胺(8h,TAK-715)在小鼠体内表现出有效的抑制活性。这些测定法(抑制p38alpha,IC50 =