4-(+)-(3,4-二氟苯基)-2-氧代-6-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸甲酯 | 1064689-05-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 4-(+)-(3,4-二氟苯基)-2-氧代-6-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸甲酯
• 英文名称: 4-(+)-(3,4-difluorophenyl)-2-oxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester
• 英文别名: (S)-methyl 4-(3,4-difluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate；(S)-methyl-4-(3,4-difluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate；methyl (S)-4-(3,4-difluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate；methyl (4S)-4-(3,4-difluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrimidine-5-carboxylate
• CAS: 1064689-05-9
• 化学式: C₁₃H₁₂F₂N₂O₃
• 分子量: 282.247
• InChiKey: HRBUUMMKKLDJFO-NSHDSACASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  67.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(+)-(3,4-二氟苯基)-2-氧代-6-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸甲酯 在 phenyltrimethylammonium tribromide 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 以126.3 mg的产率得到(S)-methyl-6-(bromomethyl)-4-(3,4-difluorophenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  高度对映选择性有机催化 Biginelli 和类 Biginelli 缩合：通过调节磷酸的 3,3'-二取代基逆转立体化学

  摘要：

  已经研究了衍生自 3,3'-二取代联萘的手性磷酸的有机催化对映选择性 Biginelli 和 Biginelli 样反应。催化剂的 3,3'-取代基的大小能够控制 Biginelli 反应的立体化学。通过调整磷酸的 3,3'-二取代基，可以逆转 Biginelli 反应的立体化学。这种由 Brønsted 酸 12b 和 13 进行的有机催化 Biginelli 反应适用于广泛的醛和各种 β-酮酯，提供了一种高度对映选择性的方法来访问 DHPM。3,3'-二（三苯基甲硅烷基）联萘酚衍生的磷酸提供了广泛的醛类和可烯醇化的酮类与苄基硫脲的类 Biginelli 反应，提供具有优异光学纯度的结构多样的二氢嘧啶硫酮。使用 ONIOM 方法对立体中心形成步骤的过渡态进行理论计算表明，亚胺和烯醇通过形成氢键同时被双官能手性磷酸活化。磷酸中的 3,3'-取代基对 Biginelli 反应立体化学的影响也

  DOI：

  10.1021/ja905320q
• 作为产物：
  描述：

  (S)-methyl-4-(3,4-difluorophenyl)-6-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate 在 氨 、 双氧水 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 4-(+)-(3,4-二氟苯基)-2-氧代-6-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  高度对映选择性有机催化 Biginelli 和类 Biginelli 缩合：通过调节磷酸的 3,3'-二取代基逆转立体化学

  摘要：

  已经研究了衍生自 3,3'-二取代联萘的手性磷酸的有机催化对映选择性 Biginelli 和 Biginelli 样反应。催化剂的 3,3'-取代基的大小能够控制 Biginelli 反应的立体化学。通过调整磷酸的 3,3'-二取代基，可以逆转 Biginelli 反应的立体化学。这种由 Brønsted 酸 12b 和 13 进行的有机催化 Biginelli 反应适用于广泛的醛和各种 β-酮酯，提供了一种高度对映选择性的方法来访问 DHPM。3,3'-二（三苯基甲硅烷基）联萘酚衍生的磷酸提供了广泛的醛类和可烯醇化的酮类与苄基硫脲的类 Biginelli 反应，提供具有优异光学纯度的结构多样的二氢嘧啶硫酮。使用 ONIOM 方法对立体中心形成步骤的过渡态进行理论计算表明，亚胺和烯醇通过形成氢键同时被双官能手性磷酸活化。磷酸中的 3,3'-取代基对 Biginelli 反应立体化学的影响也

  DOI：

  10.1021/ja905320q

文献信息

• Towards Enzyme-like, Sustainable Catalysis: Switchable, Highly Efficient Asymmetric Synthesis of Enantiopure Biginelli Dihydropyrimidinones or Hexahydropyrimidinones
  作者：V. J. Lillo、J. M. Saá

  DOI：10.1002/chem.201604433

  日期：2016.11.21

  Organocatalysts displaying a network of cooperative hydrogen bonds (NCHB) have been employed in an enzyme‐like manner for a direct, switchable synthesis of enantiopure hexahydropyrimidinones (HHPMs) or dihydropyrimidinones (DHPMs), which starts at a common, easily accessible α‐ureidosulfone stage. The NCHB organocatalyst exploits all its potential as a pure hydrogen‐bond biomimetic catalyst even in

  具有协同氢键网络（NCHB）的有机催化剂已以类似酶的方式用于直接，可转换的对映纯六氢嘧啶酮（HHPM）或二氢嘧啶酮（DHPM）的合成，其起始于常见的易于获得的α-脲基砜阶段。NCHB有机催化剂即使在存在有机碱的情况下，也可以发挥其作为纯氢键仿生催化剂的全部潜力。这种单锅，非对映和对映选择性合成方法已被证明是可靠，可扩展，高效且对环境无害的。首次报道了一种直接，真正实用的对映纯HHPMs。
• Enantioselective Synthesis of SNAP-7941: Chiral Dihydropyrimidone Inhibitor of MCH1-R
  作者：Jennifer M. Goss、Scott E. Schaus

  DOI：10.1021/jo801463j

  日期：2008.10.3

  alkaloid-catalyzed Mannich reaction of beta-keto esters to acylimines and the second was the chiral phosphoric acid-catalyzed Biginelli reaction. Completion of the synthesis was accomplished via selective urea formation at the N3 position of the dihydropyrimidone with the 3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propylamine side chain fragment. The synthesis of SNAP-7921 highlights the utility of asymmetric organocatalytic

  通过使用两种有机催化方法实现了 SNAP-7941（一种有效的黑色素浓缩激素受体拮抗剂）的对映选择性合成。用于合成富含对映体的二氢嘧啶酮核的第一种方法是金鸡纳生物碱催化的 β-酮酯曼尼希反应生成酰基亚胺，第二种方法是手性磷酸催化的 Biginelli 反应。通过在具有 3-(4-苯基哌啶-1-基)丙胺侧链片段的二氢嘧啶酮的 N3 位置选择性形成尿素来完成合成。SNAP-7921 的合成突出了不对称有机催化方法在构建一类重要的手性杂环中的实用性。
• ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF DIHYDROPYRIMIDINONES AND HEXAHYDROPYRIMIDINONES
  申请人：Universitat de les Illes Balears

  公开号：EP3260446A1

  公开（公告）日：2017-12-27

  The present invention provides with a "one pot" easily scalable preparation process, or method to obtain enantiomerically enriched dihydropyrimidinones (DHPMs), in high yield and high enantiomeric purity, based on the concept of organocatalysis by a network of cooperative hydrogen bonds (NCHB). Said preparation process obtains enantiomerically enriched DHPMs without the use of metal-based catalysis and with the possibility of the recovery of the chiral organocatalyst comprising a NCHB used. The present invention also provides with new enantiomerically and diastereomerically enriched hexahydropyrimidinones (HHPMs), as well as a preparation process to obtain them also based on the concept of organocatalysis by a NCHB. Said preparation process obtains enantiomerically and diastereomerically enriched HHPMs without the use of metal-based catalysis and with the possibility of the recovery of the chiral organocatalyst comprising a NCHB used.

  本发明基于协同氢键网络（NCHB）有机催化的概念，提供了一种 "一锅式 "易扩展的制备工艺或方法，以高产率和高对映体纯度获得对映体富集的二氢嘧啶酮（DHPMs）。所述制备工艺无需使用金属催化，即可获得对映体富集的 DHPM，并有可能回收由所使用的 NCHB 组成的手性有机催化剂。本发明还提供了新的对映异构体和非对映异构体富集的六氢嘧啶酮（HHPMs），以及同样基于 NCHB 有机催化概念的获得它们的制备工艺。该制备工艺无需使用金属催化即可获得对映体和非对映异构体富集的六氢嘧啶酮（HHPMs），并有可能回收由所使用的 NCHB 组成的手性有机催化剂。
• In Vitro and in Vivo Evaluation of Dihydropyrimidinone C-5 Amides as Potent and Selective α_1A Receptor Antagonists for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia
  作者：James C. Barrow、Philippe G. Nantermet、Harold G. Selnick、Kristen L. Glass、Kenneth E. Rittle、Kevin F. Gilbert、Thomas G. Steele、Carl F. Homnick、Roger M. Freidinger、Rick W. Ransom、Paul Kling、Duane Reiss、Theodore P. Broten、Terry W. Schorn、Raymond S. L. Chang、Stacey S. O'Malley、Timothy V. Olah、Joan D. Ellis、Andrea Barrish、Kelem Kassahun、Paula Leppert、Dhanapalan Nagarathnam、Carlos Forray

  DOI：10.1021/jm990612y

  日期：2000.7.1

  alpha(1) Adrenergic receptors mediate both vascular and lower urinary tract tone, and alpha(1) receptor antagonists such as terazosin (1b) are used to treat both hypertension and benign prostatic hyperplasia (BPH). Recently, three different subtypes of this receptor have been identified, with the alpha(1A) receptor being most prevalent in lower urinary tract tissue. This paper explores 4-aryldihydropyrimidinones attached to an aminopropyl-4-arylpiperidine via a C-5 amide as selective alpha(1A) receptor subtype antagonists. In receptor binding assays, these types of compounds generally display K-i values for the alpha(1a) receptor subtype <1 nM while being greater than 100-fold selective versus the alpha(1b) and alpha(1d) receptor subtypes. Many of these compounds were also evaluated in vivo and found to be more potent than terazosin in both a rat model of prostate tone and a dog model of intra-urethral pressure without significantly affecting blood pressure. While many of the compounds tested displayed poor pharmacokinetics, compound 48 was found to have adequate bioavailability (>20%) and half-life (>6 h) in both rats and dogs. Due to its selectivity for the alpha(1a) over the alpha(1d) and alpha(1d) receptors as well as its favorable pharmacokinetic profile, 48 has the potential to relieve the symptoms of BPH without eliciting effects on the cardiovascular system.
• Highly Enantioselective Organocatalytic Biginelli and Biginelli-Like Condensations: Reversal of the Stereochemistry by Tuning the 3,3′-Disubstituents of Phosphoric Acids
  作者：Nan Li、Xiao-Hua Chen、Jin Song、Shi-Wei Luo、Wu Fan、Liu-Zhu Gong

  DOI：10.1021/ja905320q

  日期：2009.10.28

  and Biginelli-like reactions by chiral phosphoric acids derived from 3,3'-disubstituted binaphthols have been investigated. The size of 3,3'-substituents of the catalysts is able to control the stereochemistry of the Biginelli reaction. By tuning the 3,3'-disubstituents of the phosphoric acids, the stereochemistry of the Biginelli reaction can be reversed. This organocatalytic Biginelli reaction by

  已经研究了衍生自 3,3'-二取代联萘的手性磷酸的有机催化对映选择性 Biginelli 和 Biginelli 样反应。催化剂的 3,3'-取代基的大小能够控制 Biginelli 反应的立体化学。通过调整磷酸的 3,3'-二取代基，可以逆转 Biginelli 反应的立体化学。这种由 Brønsted 酸 12b 和 13 进行的有机催化 Biginelli 反应适用于广泛的醛和各种 β-酮酯，提供了一种高度对映选择性的方法来访问 DHPM。3,3'-二（三苯基甲硅烷基）联萘酚衍生的磷酸提供了广泛的醛类和可烯醇化的酮类与苄基硫脲的类 Biginelli 反应，提供具有优异光学纯度的结构多样的二氢嘧啶硫酮。使用 ONIOM 方法对立体中心形成步骤的过渡态进行理论计算表明，亚胺和烯醇通过形成氢键同时被双官能手性磷酸活化。磷酸中的 3,3'-取代基对 Biginelli 反应立体化学的影响也