4-(3,4-Dichloro-phenyl)-6-oxo-2-prop-2-ynylsulfanyl-1,6-dihydro-pyrimidine-5-carbonitrile | 131364-40-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-6-oxo-2-prop-2-ynylsulfanyl-1,6-dihydro-pyrimidine-5-carbonitrile
• 英文别名: 4-(3,4-dichlorophenyl)-6-oxo-2-prop-2-ynylsulfanyl-1H-pyrimidine-5-carbonitrile
• CAS: 131364-40-4
• 化学式: C₁₄H₇Cl₂N₃OS
• 分子量: 336.201
• InChiKey: BXLJEEQMZWYPLN-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  90.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(3,4-Dichloro-phenyl)-6-oxo-2-prop-2-ynylsulfanyl-1,6-dihydro-pyrimidine-5-carbonitrile 在 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-(prop-2-yn-1-ylthio)-6-(thiazol-2-ylthio)pyrimidine-5-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  针对 DCN1-UBE2M 相互作用的强效 5-Cyano-6-phenyl-pyrimidin-based 衍生物。

  摘要：

  Cullin-RING E3 连接酶 (CRL) 的 Neddylation 调节大约 20% 的细胞蛋白的稳态。cullin neddylation 1 (DCN1) 缺陷作为一种 co-E3 连接酶，与 UBE2M 相互作用以增强 CRL 的激活，这种相互作用正在成为人类疾病的治疗靶点。在这里，我们提出了一系列针对 DCN1-UBE2M 相互作用的基于嘧啶的小分子抑制剂。在找到 IC50 = 1.2 μM 的新型抑制剂 DC-1 后，我们进行了一系列化学优化，最终发现了一种含有 5-氰基-6-苯基嘧啶基抑制剂 DC-2 (IC50 = 15) 的强效噻唑纳米）。接下来，使用蛋白质和细胞热位移分析、免疫共沉淀、分子对接和位点特异性突变实验，我们进一步证明 DC-2 在分子和细胞水平上特异性抑制 UBE2M 和 DCN1 的相互作用，导致 cullin3 的 neddylation 减少和其底物

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00003
• 作为产物：
  描述：

  3,4-二氯苯甲醛 在 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 4-(3,4-Dichloro-phenyl)-6-oxo-2-prop-2-ynylsulfanyl-1,6-dihydro-pyrimidine-5-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  针对 DCN1-UBE2M 相互作用的强效 5-Cyano-6-phenyl-pyrimidin-based 衍生物。

  摘要：

  Cullin-RING E3 连接酶 (CRL) 的 Neddylation 调节大约 20% 的细胞蛋白的稳态。cullin neddylation 1 (DCN1) 缺陷作为一种 co-E3 连接酶，与 UBE2M 相互作用以增强 CRL 的激活，这种相互作用正在成为人类疾病的治疗靶点。在这里，我们提出了一系列针对 DCN1-UBE2M 相互作用的基于嘧啶的小分子抑制剂。在找到 IC50 = 1.2 μM 的新型抑制剂 DC-1 后，我们进行了一系列化学优化，最终发现了一种含有 5-氰基-6-苯基嘧啶基抑制剂 DC-2 (IC50 = 15) 的强效噻唑纳米）。接下来，使用蛋白质和细胞热位移分析、免疫共沉淀、分子对接和位点特异性突变实验，我们进一步证明 DC-2 在分子和细胞水平上特异性抑制 UBE2M 和 DCN1 的相互作用，导致 cullin3 的 neddylation 减少和其底物

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00003

文献信息

• Chemotherapeutic Agents, XVIII: Synthesis of π-Deficient Pyrimidines and Fused Pyrimidines as Leishmanicidal Agents
  作者：Vishnu J. Ram

  DOI：10.1002/ardp.19903231103

  日期：——

  1a–d from the condensation‐cyclization of an aromatic aldehyde, thiourea and ethyl cyanoacetate has been described. Alkylation of 1a–d under different reaction conditions with mono‐and dihalo‐alkanes yielded 2, 3, and 6. Interaction of 1 with POCl3 provided halopyrimidines 8a, b. Nucleophilic substitution on 8 and 3 with aromatic amines gave 9a–d and 7a–d respectively. 6‐Chloro‐5‐nitro‐3‐methyluracil

  6-芳基-5-氰基-2-硫尿嘧啶1a-d的合成已经描述了从芳香醛、硫脲和氰基乙酸乙酯的缩合-环化。1a-d 在不同反应条件下与单卤代烷烃和二卤代烷烃烷基化产生 2、3 和 6。1 与 POCl3 的相互作用提供卤代嘧啶 8a、b。用芳香胺对 8 和 3 进行亲核取代分别得到 9a-d 和 7a-d。6 - 氯 - 5 - 硝基 - 3 - 甲基尿嘧啶 (11) 通过硝化 10 与胺进行亲核取代，提供 12。一些被筛选为利什曼原虫的化合物没有表现出任何显着的活性。
• Potent 5-Cyano-6-phenyl-pyrimidin-Based Derivatives Targeting DCN1–UBE2M Interaction
  作者：Wenjuan Zhou、Liying Ma、Lina Ding、Qian Guo、Zhangxu He、Jing Yang、Hui Qiao、Lingyu Li、Jie Yang、Shimin Yu、Lili Zhao、Shaomeng Wang、Hong-Min Liu、Zhenhe Suo、Wen Zhao

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00003

  日期：2019.6.13

  in cullin neddylation 1 (DCN1), as a co-E3 ligase, interacts with UBE2M to enhance the activation of CRLs, and this interaction is emerging as a therapeutic target for human diseases. Here, we present a series of pyrimidin-based small molecular inhibitors targeting DCN1-UBE2M interaction. After finding a novel inhibitor DC-1 with IC50 = 1.2 μM, we performed a series of chemical optimizations, which finally

  Cullin-RING E3 连接酶 (CRL) 的 Neddylation 调节大约 20% 的细胞蛋白的稳态。cullin neddylation 1 (DCN1) 缺陷作为一种 co-E3 连接酶，与 UBE2M 相互作用以增强 CRL 的激活，这种相互作用正在成为人类疾病的治疗靶点。在这里，我们提出了一系列针对 DCN1-UBE2M 相互作用的基于嘧啶的小分子抑制剂。在找到 IC50 = 1.2 μM 的新型抑制剂 DC-1 后，我们进行了一系列化学优化，最终发现了一种含有 5-氰基-6-苯基嘧啶基抑制剂 DC-2 (IC50 = 15) 的强效噻唑纳米）。接下来，使用蛋白质和细胞热位移分析、免疫共沉淀、分子对接和位点特异性突变实验，我们进一步证明 DC-2 在分子和细胞水平上特异性抑制 UBE2M 和 DCN1 的相互作用，导致 cullin3 的 neddylation 减少和其底物