[(2R,3S,4S,5S,6R)-6-[[(3E,5Z,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S)-12-[(2R,3S,4R,5S)-3,4-dihydroxy-6,6-dimethyl-5-(2-methylpropanoyloxy)oxan-2-yl]oxy-11-ethyl-8-hydroxy-18-[(1R)-1-hydroxyethyl]-9,13,15-trimethyl-2-oxo-1-oxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-3-yl]methoxy]-4-hydroxy-5-methoxy-2-methyloxan-3-yl] 3,5-dichloro-2-ethyl-4,6-dihydroxybenzoate | 873857-62-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 英文名称: [(2R,3S,4S,5S,6R)-6-[[(3E,5Z,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S)-12-[(2R,3S,4R,5S)-3,4-dihydroxy-6,6-dimethyl-5-(2-methylpropanoyloxy)oxan-2-yl]oxy-11-ethyl-8-hydroxy-18-[(1R)-1-hydroxyethyl]-9,13,15-trimethyl-2-oxo-1-oxacyclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-3-yl]methoxy]-4-hydroxy-5-methoxy-2-methyloxan-3-yl] 3,5-dichloro-2-ethyl-4,6-dihydroxybenzoate
• CAS: 873857-62-6
• 化学式: C₅₂H₇₄Cl₂O₁₈
• 分子量: 1058.0
• InChiKey: ZVGNESXIJDCBKN-SZYXOGSFSA-N

物化性质

• 熔点：
  161 °C
• 沸点：
  1046.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微加热）、DMSO（轻微加热）、甲醇（轻微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  72
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  267
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  18

ADMET

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，使用(fidaxomicin)(fidaxomicin)治疗10天与血清转氨酶升高率低(1%至3.2%)有关，但与比较剂如万古霉素的比率相似(高达2.7%)。没有报告称(fidaxomicin)(fidaxomicin)导致临床上明显的肝损伤。然而，其他口服大环内酯类抗生素与许多急性肝损伤发作有关，这些发作可能很严重，甚至导致死亡。大环内酯类相关肝损伤的发生通常在开始用药后1到3周，停药后也可能出现。损伤通常是胆汁淤积性的，但也可能是混合性或肝细胞性的。肝细胞病例更可能是严重的，可能导致急性肝衰竭。然而，在大多数情况下，停用大环内酯类药物后4到8周内可恢复。然而，没有此类病例与(fidaxomicin)的使用有关，与其它大环内酯类不同，(fidaxomicin)不会口服吸收。

In large clinical trials, therapy with fidaxomicin for ten days was associated with a low rate of serum aminotransferase elevations [1% to 3.2%], but rates with comparator agents such as vancomycin were similar [up to 2.7%]. There have been no reports of clinically apparent liver injury attributed to fidaxomicin. However, other oral macrolide antibiotics have been linked to many episodes of acute liver injury which can be severe and have resulted in fatalities. The onset of macrolide associated liver injury is typically 1 to 3 weeks after starting the drug and can arise after it is stopped. The injury is typically cholestatic, but can be mixed or hepatocellular. The hepatocellular cases are more likely to be severe and can result in acute liver failure. However, in most instances, recovery occurs within 4 to 8 weeks of withdrawal of the macrolide. No such cases, however, have been linked to use of fidaxomicin, which unlike the other macrolides is not absorbed orally.

来源:LiverTox

安全信息

• 危险性防范说明：
  P201,P202,P264,P270,P281,P301+P312,P308+P313,P330,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H361

制备方法与用途

大环内酯类抗生素——非达霉素（fidaxomicin，Dificid）

非达霉素由Optimer公司研发，并于2011年5月27日获得FDA批准。这种药物是一种新颖机制的大环内酯类抗生素，主要通过抑制细菌的RNA聚合酶来迅速对抗难治梭状芽孢杆菌感染（CDI），疗效优于现有药物。其安全性和有效性已在两项大规模多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验中得到验证。

非达霉素具有以下化学性质：它是德干高原游动放线菌或桔橙指孢囊菌的发酵产物，属于新18元大环内酯化合物，分子量为1058.04，分子式为C32H74Cl2O18，在体内可生成活性代谢物OP-1118。

非达霉素通过与RNA多聚酶结合抑制细菌增殖。大多数RNA聚合酶由五个亚单位组成：（α2ββ’ω），核心催化酶加上一个负责启动子识别的б亚单位。在艰难梭状芽孢杆菌中，这种б亚单位不同于其他细菌株，目前体外研究未发现其与其它抗菌药物交叉耐药。

非达霉素及其主要代谢物OP-1118是P-糖蛋白外流转运载体的底物。非达霉素已与作用于P-糖蛋白底物及其抑制剂之间相互作用的研究，以及与CYP450同功酶3A4、2C9及2C19之间的相互作用进行了评估。研究药物包括环孢菌素、地高辛、咪达唑仑、奥美拉唑及华法林等。尽管环孢菌素可使非达霉素的最高血药浓度增加近一倍，但由于其浓度仍在ng/mL范围内，因此这些变化没有临床意义。对于其他药物，没有观察到非达霉素药动学方面的改变。

Fidaxomicin (OPT-80, PAR-101) 是一种窄谱的大环类抗生素，抑制RNA聚合酶σ亚基。

体外研究表明，非达霉素在开放的RNAP-DNA复合体形成之前通过结合DNA模板-RNA聚合酶（RNAP）复合体而抑制RNA聚合酶。这会抑制蛋白质合成，并引发易感生物体如艰难梭状芽孢杆菌的细胞凋亡。

体内研究显示，对于90%的生物体，非达霉素抗艰难梭状芽孢杆菌的最小抑菌浓度为0.9978到2 μg/mL。单次给药或多次给药后，低于定量下限的血药浓度表明其是非全身吸收的，而粪便中的浓度则很高且呈浓度依赖性。Cmax = 2小时；Tmax = 5.2 ng/mL；AUC = 14 ng•hr/mL。非达霉素能够被胃酸或肠道微粒水解成更小的活性代谢物（OP-1118），细胞色素酶系统不参与其代谢过程。