NH2-indole-seco-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one | 442202-01-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: NH2-indole-seco-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one
• 英文别名: NH2-indole-seco-CBI；(5-amino-1H-indol-2-yl)-[1-(chloromethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydrobenzo[e]indol-3-yl]methanone
• CAS: 442202-01-9
• 化学式: C₂₂H₁₈ClN₃O₂
• 分子量: 391.857
• InChiKey: HKBBKARGXLVLBE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  725.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.471±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  82.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  NH2-indole-seco-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one 、 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.08h， 以49%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  通过高通量测序仪的新方法评估烷基化吡咯-咪唑聚酰胺共轭物

  摘要：

  Ñ -Methylpyrrole- Ñ甲基咪唑（PI）聚酰胺是一类与DNA序列特异性DNA小沟结合剂的。DNA烷基化PI聚酰胺偶联物是有吸引力的候选药物，可作为通过DNA损伤及其随后对细胞增殖的抑制作用的抗癌药。一个例子是针对苯丙氨酸酯酶转录因子（RUNX）家族的苯丁酸氮芥-PI聚酰胺共轭物。RUNX1在急性髓样白血病中具有促癌作用，最近证明苯丁酸氮芥-PI聚酰胺结合物具有抗癌作用。在这里，我们应用了另一种DNA烷基化试剂seco-CBI，以RUNX系列的共有序列为目标。制备了两种类型的CBI偶联物，并使用高通量测序仪通过Bind-n-Seq分析对它们的结合特性进行了表征。通过MERMADE和我们的新MR（参考序列的基序识别）这两种方法对测序数据进行了分析，并根据Dervan等人提出的配对规则预测了所得的结合基序徽标。这是第一个采用MR方法烷基化PI聚酰胺共轭物的报告。此外，检查了缀合物3

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.08.057
• 作为产物：
  描述：

  5-氨基吲哚-2-羧酸 在 碳酸氢钠 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 NH2-indole-seco-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one
  参考文献：
  名称：

  吡咯-咪唑seco-CBI 与吲哚接头结合的 DNA 烷基化：通过异二聚体形成进行 10 碱基对识别的序列特异性 DNA 烷基化

  摘要：

  由 N-甲基吡咯 (Py)-N-甲基咪唑 (Im) 聚酰胺和 1-(氯甲基)-5-羟基-1,2-二氢-3H-苯组成的偶联物 4 和 5 的序列特异性 DNA 烷基化[在不存在或存在伴侣 Py-Im 聚酰胺 6 的情况下研究了与吲哚接头连接的 e]吲哚 (seco-CBI)。高分辨率变性聚丙烯酰胺凝胶电泳显示，偶联物 4 使 DNA 的序列 5'-(A /T)GCCTA-3' 通过发夹形成，并通过扩展结合模式烷基化 5'-GGAAAGAAAA-3'。然而，在 Py-Im 聚酰胺 6 的存在下，缀合物 4 以完全不同的序列 5'-AGGTTGTCCA-3' 将 DNA 烷基化。4 在 6 存在下的烷基化被竞争者 7 有效抑制。表面等离子体共振 (SPR) 结果表明缀合物 4 不与 5'-AGGTTGTCCA-3' 结合，而 6 与该序列紧密结合。结果表明烷基化通过异二聚体形成进行，表明这是通过

  DOI：

  10.1021/ja065235a

文献信息

• CBI analogues of the duocarmycins and CC-1065
  申请人：Boger L. Dale

  公开号：US20050026987A1

  公开（公告）日：2005-02-03

  An extensive series of CBI analogues of the duocarmycins and CC-1065 exploring substituent effects within the first indole DNA binding subunit is detailed. In general, substitution at the indole C5 position led to cytotoxic potency enhancements that can be ≧1000-fold providing simplified analogues containing a single DNA binding subunit that are more potent (IC 50 =2-3 pM) than CBI-TMI, duocarmycin SA, or CC-1065. The increases in cytotoxicity correlate well with accompanying increases in the rate and efficiency of DNA alkylation. This effect is more pronounced with the CBI versus DSA or CPI based analogues. Moreover, this effect is largely insensitive to the electronic character of the C5 substituent but is sensitive to the size, rigid length, and shape (sp, sp 2 , sp 3 hybridization) of this substituent consistent with expectation that the impact is due simply to its presence.

  一系列广泛的CBI类似物，包括二聚卡蜜素和CC-1065的类似物，探索了第一个吲哚DNA结合亚基中取代基效应的细节。一般来说，在吲哚C5位置的取代导致细胞毒性增强，可以达到≧1000倍，提供了更强效（IC50=2-3 pM）的含有单个DNA结合亚基的简化类似物，比CBI-TMI、二聚卡蜜素SA或CC-1065更有效。细胞毒性增加与DNA烷基化速率和效率的增加密切相关。与基于DSA或CPI的类似物相比，这种效应在CBI类似物中更为显著。此外，这种效应对于C5取代基的电子性质不太敏感，但对于取代基的大小、刚性长度和形状（sp、sp2、sp3杂化）敏感，这与预期一致，即这种影响仅仅是由于其存在。
• Selective Targeting of the KRAS Codon 12 Mutation Sequence by Pyrrole-Imidazole Polyamide<i>seco</i>-CBI Conjugates
  作者：Rhys D. Taylor、Anandhakumar Chandran、Gengo Kashiwazaki、Kaori Hashiya、Toshikazu Bando、Hiroki Nagase、Hiroshi Sugiyama

  DOI：10.1002/chem.201501870

  日期：2015.10.12

  2‐e]indol‐4‐one conjugate (conjugate 4) designed to target the KRAS codon 12 mutation sequence. Herein, we have compared the alkylating activity of 4 against three other conjugates that were also designed to target the KRAS codon 12 mutation sequence. Conjugate 4 displayed greater affinity for the G12D mutation sequence than for the G12V sequence. A computer‐minimized model suggested that conjugate 4 could

  KRAS突变是许多癌症中的关键步骤。突变最常发生在第12位密码子上，但众所周知，靶向KRAS非常困难。最近，我们通过使用烷基化发夹证明在肿瘤携带KRAS密码子在小鼠模型12突变的体积选择性还原Ñ -methylpyrrole- Ñ甲基咪唑聚酰胺开环-1,2,9,9a-四氢[1,2 Ç设计用于靶向KRAS密码子12突变序列的] benz [1,2 - e ]吲哚-4-酮缀合物（缀合物4）。在本文中，我们比较了4的烷基化活性与其他三种针对KRAS密码子12突变序列的偶联物。共轭图4显示出对G12D突变序列的亲和力大于对G12V序列的亲和力。一个计算机最小化的模型表明，缀合物4与G12D匹配序列的结合比与单碱基对错配序列的结合更有效。共轭物4被修改用于下一代测序。Bind-n-Seq分析支持的证据表明，缀合物4可以以比野生型序列更高的亲和力靶向G12D突变序列，而以更高的亲和力靶向G12V突变序列。
• DNA Interstrand Crosslinks by H-pin Polyamide (<i>S</i> )<i>-seco</i> -CBI Conjugates
  作者：Chuanxin Guo、Sefan Asamitsu、Gengo Kashiwazaki、Shinsuke Sato、Toshikazu Bando、Hiroshi Sugiyama

  DOI：10.1002/cbic.201600425

  日期：2017.1.17

  Conjugates and crosslinks: H‐pin imidazole‐pyrrole polyamide seco‐CBI conjugates that can be used to form sequence‐specific DNA interstrand crosslinks (ICLs) have been synthesized. One conjugate, which contained a chiral (S)‐seco‐CBI moiety, exhibited the highest sequence‐specific ICL activity toward the target DNA sequence and was cytotoxic to a cancer cell line.

  缀合物和交联：已合成了可用于形成序列特异性DNA链间交联（ICL）的H-pin咪唑-吡咯聚酰胺seco - CBI缀合物。一种包含手性（S）-seco- CBI部分的缀合物，对目标DNA序列表现出最高的序列特异性ICL活性，并对癌细胞系具有细胞毒性。
• Sequence-Specific DNA Alkylation Targeting for Kras Codon 13 Mutation by Pyrrole-Imidazole Polyamide<i>seco</i>-CBI Conjugates
  作者：Rhys Dylan Taylor、Sefan Asamitsu、Tomohiro Takenaka、Makoto Yamamoto、Kaori Hashiya、Yusuke Kawamoto、Toshikazu Bando、Hiroki Nagase、Hiroshi Sugiyama

  DOI：10.1002/chem.201303295

  日期：2014.1.27

  Hairpin N‐methylpyrrole‐N‐methylimidazole polyamide seco‐CBI conjugates 2–6 were designed for synthesis by Fmoc solid‐phase synthesis, and their DNA‐alkylating activities against the Kras codon 13 mutation were compared by high‐resolution denaturing gel electrophoresis with 225 base pair (bp) DNA fragments. Conjugate 5 had high reactivity towards the Kras codon 13 mutation site, with alkylation occurring

  发夹Ñ -methylpyrrole- Ñ甲基咪唑聚酰胺开环-CBI缀合物2 - 6被设计为合成通过Fmoc固相合成，以及对所述K-ras的DNA烷基化的活动密码子13突变进行了比较由高分辨率变性凝胶电泳与225碱基对（bp）DNA片段。缀合物5对Kras密码子13突变位点具有高反应活性，烷基化发生在序列5'-ACGTCACC A -3 '（位点2）的A处，包括针对野生型5'-ACG C的次要1 bp-错配烷基化CACC A- 3'（站点3）。共轭6，不同于共轭5通过将一个Py单元换成β单元显示出高选择性，但仅使5'-ACGTCACC A -3 '的A弱烷基化（位点2）。发夹式聚酰胺seco- CBI共轭物5因此根据Dervan的配对规则烷基化，并具有配对识别，其中β/β对靶向T–A和A–T对。SPR和计算机最小化模型表明，5个发夹构象以高亲和力与靶序列结合，从而实现了有效的DNA烷基化。
• Sequence-Specific DNA Alkylation by Tandem Py-Im Polyamide Conjugates
  作者：Rhys Dylan Taylor、Yusuke Kawamoto、Kaori Hashiya、Toshikazu Bando、Hiroshi Sugiyama

  DOI：10.1002/asia.201402331

  日期：2014.9

  electrophoresis. All three conjugates displayed high reactivities for the target sequence. In particular, polyamide 1, which contained a β‐alanine linker, displayed the most‐selective sequence‐specific alkylation towards the target 10 bp DNA sequence. The tandem PyIm polyamide conjugates displayed greater sequence‐specific DNA alkylation than conventional hairpin PyIm polyamide conjugates (4 and 5). For further

  串联Ñ -methylpyrrole  Ñ甲基咪唑（PY 虚部）具有良好的序列特异性DNA烷基化的活动聚酰胺已经被设计和合成。使用高分辨率变性凝胶电泳，通过DNA烷基化评估了三种烷基化串联PyIm聚酰胺（具有不同的接头），它们各自包含用于识别10 bp DNA序列的相同部分，并通过DNA烷基化评估了它们的反应性和选择性。所有三种缀合物均显示出对靶序列的高反应性。特别是，含有β-丙氨酸接头的聚酰胺1表现出对目标10 bp DNA序列最有选择性的序列特异性烷基化。串联PyIm聚酰胺共轭物显示出比常规发夹PyIm聚酰胺共轭物（4和5）更大的序列特异性DNA烷基化。为了进一步研究，串联PyIm聚酰胺共轭物的设计可能在靶向特定基因序列方面发挥重要作用。