(S)-N-(3-(2-amino-6-(difluoromethyl)-4-methyl-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide | 1404322-07-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (S)-N-(3-(2-amino-6-(difluoromethyl)-4-methyl-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide
• 英文别名: N-[3-[(4S)-2-amino-6-(difluoromethyl)-4-methyl-1,3-oxazin-4-yl]-4-fluorophenyl]-5-cyanopyridine-2-carboxamide
• CAS: 1404322-07-1
• 化学式: C₁₉H₁₄F₃N₅O₂
• 分子量: 401.348
• InChiKey: JJWUPPOKWORZJB-IBGZPJMESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-N-(3-(2-amino-6-(difluoromethyl)-4-methyl-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide 、 4-溴苯甲酰氯 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以55%的产率得到(S)-N-(3-(2-(4-bromobenzamido)-6-(difluoromethyl)-4-methyl-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide
  参考文献：
  名称：

  Rational Design of Novel 1,3-Oxazine Based β-Secretase (BACE1) Inhibitors: Incorporation of a Double Bond To Reduce P-gp Efflux Leading to Robust Aβ Reduction in the Brain

  摘要：

  Accumulation of A beta peptides is a hallmark of Alzheimer's disease (AD) and is considered a causal factor in the pathogenesis of AD. beta-Secretase (BACE1) is a key enzyme responsible for producing A beta peptides, and thus agents that inhibit BACE1 should be beneficial for disease-modifying treatment of AD. Here we describe the discovery and optimization of novel oxazine-based BACE1 inhibitors by lowering amidine basicity with the incorporation of a double bond to improve brain penetration. Starting from a 1,3-dihydrooxazine lead 6 identified by a hit-to-lead SAR following HTS, we adopted a pKa lowering strategy to reduce the P-gp efflux and the high hERG potential leading to the discovery of 15 that produced significant A beta reduction with long duration in pharmacodynamic models and exhibited wide safety margins in cardiovascular safety models. This compound improved the brain-to-plasma ratio relative to 6 by reducing P-gp recognition, which was demonstrated by a P-gp knockout mouse model.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00002
• 作为产物：
  描述：

  [(4S)-4-[[[bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]amino]-methylsulfanylmethylidene]amino]-4-[2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]phenyl]-2-oxopentyl] acetate 在 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 二乙胺基三氟化硫 、 水 、 sodium methylate 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 戴斯-马丁氧化剂 、 溶剂黄146 、 苯甲醚 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 33.17h， 生成 (S)-N-(3-(2-amino-6-(difluoromethyl)-4-methyl-4H-1,3-oxazin-4-yl)-4-fluorophenyl)-5-cyanopicolinamide
  参考文献：
  名称：

  OXAZINE DERIVATIVES AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING BACE1 CONTAINING THEM

  摘要：

  本发明提供了一种化合物的公式(I)：其中—X═是—CR7═或—N═，环B是取代或未取代的碳环或取代或未取代的杂环，R1是取代或未取代的烷基或类似物，R2和R2'分别独立地是氢、取代或未取代的烷基或类似物，R3和R4分别独立地是氢、卤素、取代或未取代的烷基或类似物，R5是氢、取代或未取代的烷基或类似物，每个R6独立地是卤素、羟基、取代或未取代的烷基或类似物，R7是氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基或类似物，p是0到3的整数，或其在药学上可接受的盐，具有抑制淀粉样蛋白β产生的作用，特别是抑制BACE1的作用，并且可用作由淀粉样蛋白β蛋白的产生、分泌和/或沉积引起的疾病的治疗或预防剂。

  公开号：

  US20140051691A1

文献信息

• US8883779B2
  申请人：——

  公开号：US8883779B2

  公开（公告）日：2014-11-11