4-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡咯-3-基]吡啶 | 188343-77-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 4-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡咯-3-基]吡啶
• 英文名称: 4-(2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrrol-3-yl)pyridine
• 英文别名: MMV688703；4-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylpiperidine4-yl)-1H-pyrrol-3-yl]pyridine；2-(4-fluorophenyl)-5-(N-methylpiperidin-4-yl)-3-(pyridin-4-yl)-pyrrole；2-(4-fluorophenyl)-5-(N-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-pyridyl)-pyrrole；Pyridine, 4-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-pyrrol-3-yl]-；4-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrrol-3-yl]pyridine
• CAS: 188343-77-3
• 化学式: C₂₁H₂₂FN₃
• 分子量: 335.424
• InChiKey: RBWNFHXBUDPAIO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  477.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.164±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：7.69 mg/mL（22.93 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  31.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

MBP146-78 是一种有效的、选择性的环磷酸鸟苷 (cGMP)-依赖性蛋白激酶/蛋白激酶 G (PKG) 抑制剂，对弓形虫 Toxoplasma gondii 表现出细胞抑制活性。

靶点

Target	Value
PKG

体外研究

MBP146-78 在浓度依赖性地抑制 T. gondii 胞内快速增殖型原虫 (tachyzoites) 复制方面表现出显著效果，其半数有效浓度 (IC50) 为 210 nM。MBP146-78 抑制寄生虫生长是可逆的。在连续 7 天用 MBP146-78 治疗 (2 μM 浓度) 后，更换培养基中的成分，可以完全裂解 HFF 细胞单层。浓度为 10 μM 及以下时，MBP146-78 对增殖或汇合的 HFF 单层细胞既无毒性也无抑制作用。

体内研究

在每日两次给予剂量为 50 mg/kg 的 MBP146-78 治疗的小鼠中，在整个 10 天治疗期间，各组织中的寄生虫均不可检测。然而，停药后从大脑、脾脏和肺部取样时仍能观察到寄生虫的存在，表明所有幸存者发生了一过性无症状的寄生虫复发。小鼠在 MBP146-78 治疗终止后的感染控制能力提示其免疫系统与化疗协同作用，共同抑制感染。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡咯-3-基]吡啶 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以78 %的产率得到4-(4-bromo-2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrrol-3-yl)pyridine
  参考文献：
  名称：

  基于吡咯的系列 PfPKG 抗疟疾抑制剂的构效关系

  摘要：

  控制疟疾需要针对恶性疟原虫的新药。恶性疟原虫cGMP 依赖性蛋白激酶 (PfPKG) 是一个经过验证的靶标，其抑制剂可以阻断寄生虫生命周期的多个步骤。我们定义了抑制 PfPKG 的吡咯系列的构效关系 (SAR)。对关键药效基团进行了修改，以充分探索化学多样性并获得有关理想核心支架的知识。使用针对重组 PfPKG 和人 PKG 的体外效力来确定寄生虫酶的化合物选择性。使用伯氏疟原虫子孢子和恶性疟原虫无性血液阶段来测定多阶段抗寄生虫活性。使用表达带有取代的“看门人”残基的 PfPKG 的转基因寄生虫来评估化合物的细胞特异性。解析了与抑制剂结合的 PfPKG 的结构，并利用该结构与计算工具进行建模，以了解 SAR 并为后续先导化合物优化建立合理的策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c01795
• 作为产物：
  描述：

  benzyl 4-(5-(4-fluorophenyl)-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrrol-2-yl)piperidine-1-carboxylate 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以68 %的产率得到4-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡咯-3-基]吡啶
  参考文献：
  名称：

  基于吡咯的系列 PfPKG 抗疟疾抑制剂的构效关系

  摘要：

  控制疟疾需要针对恶性疟原虫的新药。恶性疟原虫cGMP 依赖性蛋白激酶 (PfPKG) 是一个经过验证的靶标，其抑制剂可以阻断寄生虫生命周期的多个步骤。我们定义了抑制 PfPKG 的吡咯系列的构效关系 (SAR)。对关键药效基团进行了修改，以充分探索化学多样性并获得有关理想核心支架的知识。使用针对重组 PfPKG 和人 PKG 的体外效力来确定寄生虫酶的化合物选择性。使用伯氏疟原虫子孢子和恶性疟原虫无性血液阶段来测定多阶段抗寄生虫活性。使用表达带有取代的“看门人”残基的 PfPKG 的转基因寄生虫来评估化合物的细胞特异性。解析了与抑制剂结合的 PfPKG 的结构，并利用该结构与计算工具进行建模，以了解 SAR 并为后续先导化合物优化建立合理的策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c01795

文献信息

• [EN] THERAPEUTIC METHODS AND COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：UNIV RUTGERS

  公开号：WO2020219591A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  The invention provides a compound of formula I: (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1-R5 Y have any of the values described in the specification, as well as compositions comprising a compound of formula I. The compounds are useful to treat malaria.

  该发明提供了一种化合物的公式I：(I)或其药用可接受的盐，其中R1-R5 Y具有规范中描述的任何值，以及包含公式I化合物的组合物。这些化合物可用于治疗疟疾。
• [EN] 2-SUBSTITUTED ARYL PYRROLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] PYRROLES D'ARYLE SUBSTITUES EN POSITION 2, COMPOSITIONS CONTENANT DE TELS COMPOSES ET LEURS MODES D'UTILISATION
  申请人：MERCK & CO., INC.

  公开号：WO1997005877A1

  公开（公告）日：1997-02-20

  (EN) The present invention addresses 2-substituted aryl pyrroles, as well as compositions containing such compounds and methods of treatment. Cytokine mediated diseases refers to diseases or conditions in which excessive or unregulated production or activity of one or more cytokines occurs. Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8) and Tumor Necrosis Factor (TNF) are cytokines which are involved.(FR) L'invention se rapporte à des pyrroles d'aryle substitués en position 2, ainsi qu'à des compositions contenant de tels composés et à leurs modes d'utilisation. Les maladies induites par les cytokines sont des maladies ou des pathologies dans lesquelles intervient la production ou l'activité excessive ou non contrôlée d'une ou de plusieurs cytokines. L'interleukine-1 (IL-1), l'interleukine-6 (IL-6), l'interleukine-8 (IL-8) et le facteur de nécrose tumorale (TNF) figurent parmi les cytokines impliquées.

  (中) 本发明涉及2-取代芳基吡咯，以及含有该类化合物的组合物和治疗方法。细胞因子介导的疾病是指一种或多种细胞因子的过度或不受控制的产生或活性在其中发生的疾病或状况。介白素-1（IL-1）、介白素-6（IL-6）、介白素-8（IL-8）和肿瘤坏死因子（TNF）是涉及的细胞因子。
• Cyclic GMP dependent protein kinase of toxoplasma gondii as a chemotherapeutic target for antiprotozoal agents
  申请人：Merck & Co., Inc.

  公开号：EP1676924A1

  公开（公告）日：2006-07-05

  A protozoal cyclic GMP dependent protein kinase has been isolated and cloned from Toxoplasma gondii. This enzyme may be used in screening assays to identify potential antiprotozoal agents.

  从弓形虫中分离并克隆出一种依赖环 GMP 的原生动物蛋白激酶。这种酶可用于筛选试验，以确定潜在的抗原虫药物。
• Dna encoding novel cyclic gmp dependent protein kinases from two protozoal sources for use as chemotherapeutic targets for antiprotozoal agents
  申请人：Liberator Paul

  公开号：US20050147628A1

  公开（公告）日：2005-07-07

  The present invention relates to novel protozoal cyclic GMP dependent protein kinases and genes encoding same that have been isolated from Eimeria maxima and Plasmodium falciparum . Nucleic acid molecules having sequences that encode such proteins as well as antibodies raised against such proteins are also disclosed. These enzymes may be used in screening assays to identify potential antiprotozoal agents. As well, methods to obtain such nucleic acid molecules, proteins, antibodies and inhibitor are also provided as are therapeutic compositions comprising such nucleic acid molecules, proteins, antibodies and inhibitors as well as their use to protect animals from disease caused by parasites such as Eimeria maxima and Plasmodium falciparum.

  本发明涉及新型原生动物环 GMP 依赖性蛋白激酶和编码环 GMP 依赖性蛋白激酶的基因。 和 和 恶性疟原虫 .本发明还公开了具有编码此类蛋白序列的核酸分子以及针对此类蛋白的抗体。这些酶可用于筛选试验，以确定潜在的抗原虫药物。此外，还提供了获得此类核酸分子、蛋白质、抗体和抑制剂的方法，以及包含此类核酸分子、蛋白质、抗体和抑制剂的治疗组合物，并提供了它们在保护动物免受寄生虫引起的疾病如 大肠埃默氏菌 和 恶性疟原虫等寄生虫引起的疾病。
• Synthesis and SAR of 2,3-diarylpyrrole inhibitors of parasite cGMP-dependent protein kinase as novel anticoccidial agents
  作者：Tesfaye Biftu、Dennis Feng、Mitree Ponpipom、Narindar Girotra、Gui-Bai Liang、Xiaoxia Qian、Robert Bugianesi、Joseph Simeone、Linda Chang、Anne Gurnett、Paul Liberator、Paula Dulski、Penny Sue Leavitt、Tami Crumley、Andrew Misura、Terence Murphy、Sandra Rattray、Samantha Samaras、Tamas Tamas、John Mathew、Christine Brown、Don Thompson、Dennis Schmatz、Michael Fisher、Matthew Wyvratt

  DOI：10.1016/j.bmcl.2005.04.060

  日期：2005.7

  Several analogs of 2,3-diaryl pyrroles were synthesized and evaluated as inhibitors of Eimeria tenella cGMP-dependent protein kinase and in. in vivo anticoccidial assays. A 4-fluorophenyl group enhances both in vitro and in Vivo activities. The most potent analogs are the-5-(N-methyl, N-ethyl, and N-methylazetidine methyl) piperidyl derivatives 12, 23, and 34. These compounds have a broad spectrum of activity. Based on the in vivo efficacy and cost of synthesis, the N-ethyl analog 23 was chosen as a novel anticoccidial agent for a field trial. (c) 2005 Elsevier Ltd. All rights reserved.