4-[2-[2-(氰基甲基)苯基]乙炔基]-2-氟苯丙酸 | 1402601-82-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 苯丙酸
• 中文名称: 4-[2-[2-(氰基甲基)苯基]乙炔基]-2-氟苯丙酸
• 中文别名: TUG-770抑制剂
• 英文名称: TUG-770
• 英文别名: 3-[4-[2-[2-(cyanomethyl)phenyl]ethynyl]-2-fluorophenyl]propanoic acid
• CAS: 1402601-82-4
• 化学式: C₁₉H₁₄FNO₂
• 分子量: 307.324
• InChiKey: KIZUBVPJNPVIIN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  523.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥11.85 mg/mL； ≥9.5 mg/mL，乙醇溶液，温和加热并超声

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  61.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

简介

TUG-770 是一种高度有效的游离脂肪酸受体 1 (FFA1/GPR40) 激动剂，其 EC50 值为 hFFA1。

靶点

GPR40

生物活性

2 型糖尿病约占所有糖尿病病例的 90%，目前开发的新治疗药物主要通过调节糖代谢途径来控制血糖水平。这些药物能够激活 G 蛋白偶联受体，尤其是 G 蛋白偶联受体 40（GPR40），从而增强胰岛 β 细胞的功能、促进胰岛素的分泌，并提高机体对胰岛素的敏感性。因此，通过这种方式可以有效治疗糖尿病。

作为抗2型糖尿病的新靶点，G 蛋白偶联受体 40 以其潜在的优势，在糖尿病治疗领域备受关注。TUG-770 是一种用于治疗2 型糖尿病的游离脂肪酸受体1（FFA1/GPR40）激动剂。

体外研究

TUG-770(化合物22)表现出良好的物理化学特性和体外ADME特性，具有优异的水溶性、良好的化学稳定性、较低的脂溶性以及降低血浆蛋白结合。此外，在人类肝脏微体 (HLM) 中表现出了良好稳定性，并且没有对与药物相互作用相关的选择性CYP酶产生抑制作用；它也没有P-糖蛋白(P-gp)抑制效果，且在Caco-2细胞中表现出良好的通透性。

体内研究

在正常小鼠的急性腹腔内葡萄糖耐量试验 (IPGTT) 中，TUG-770 在50 mg/kg 的葡萄糖水平下显示出明显的剂量依赖性反应。经过29天的口服治疗后，其疗效完全维持不变。此外，在大鼠的研究中也显示，在10分钟后，高剂量的大鼠血糖显著降低；30分钟后，所有剂量组均表现出显著的降糖效果。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  ethyl (E)-3-(4-bromo-2-fluorophenyl)acrylate 在 sodium tetrahydroborate 、 copper(l) iodide 、 sodium tetrachloropalladate(II) 、 四甲基乙二胺 、 potassium carbonate 、 cobalt(II) chloride 、 lithium hydroxide 、 2-二叔丁基膦-1-苯基吲哚 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 4-[2-[2-(氰基甲基)苯基]乙炔基]-2-氟苯丙酸
  参考文献：
  名称：

  Discovery of TUG-770: A Highly Potent Free Fatty Acid Receptor 1 (FFA1/GPR40) Agonist for Treatment of Type 2 Diabetes

  摘要：

  Free fatty acid receptor 1 (FFA1 or GPR40) enhances glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic beta-cells and currently attracts high interest as a new target for the treatment of type 2 diabetes. We here report the discovery of a highly potent FFA1 agonist with favorable physicochemical and pharmacokinetic properties. The compound efficiently normalizes glucose tolerance in diet-induced obese mice, an effect that is fully sustained after 29 days of chronic dosing.

  DOI：

  10.1021/ml4000673

文献信息

• [EN] ORTHO-FLUORO SUBSTITUTED COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉS ORTHO-FLUORO SUBSTITUÉS POUR TRAITER LES MALADIES MÉTABOLIQUES
  申请人：UNIV SYDDANSK

  公开号：WO2012136221A1

  公开（公告）日：2012-10-11

  There is provided novel fluoro-substituted compounds capable of modulating the G- protein-coupled receptor GPR40, compositions comprising the compounds, and methods for their use for controlling insulin levels in vivo and for the treatment of conditions such as type II diabetes, hypertension, ketoacidosis, obesity, glucose intolerance, and hypercholesterolemia and related disorders associated with abnormally high or low plasma lipoprotein, triglyceride or glucose levels.

  提供了一种新颖的氟取代化合物，能够调节G-蛋白偶联受体GPR40，包括这些化合物的组合物，以及它们在体内控制胰岛素水平和治疗诸如2型糖尿病、高血压、酮症酸中毒、肥胖、葡萄糖耐量不良、高胆固醇血症以及与异常高或低血浆脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水平相关的疾病的方法。
• ORTHO-FLUORO SUBSTITUTED COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISEASES
  申请人：Ulven Trond

  公开号：US20140058125A1

  公开（公告）日：2014-02-27

  There is provided novel fluoro-substituted compounds capable of modulating the G-protein-coupled receptor GPR40, compositions comprising the compounds, and methods for their use for controlling insulin levels in vivo and for the treatment of conditions such as type II diabetes, hypertension, ketoacidosis, obesity, glucose intolerance, and hypercholesterolemia and related disorders associated with abnormally high or low plasma lipoprotein, triglyceride or glucose levels.

  本发明提供了一种新型的氟取代化合物，能够调节G蛋白偶联受体GPR40，包括该化合物的组合物，以及其使用方法，用于控制体内胰岛素水平和治疗诸如2型糖尿病、高血压、酮症酸中毒、肥胖症、葡萄糖不耐受症和与异常高或低的血浆脂蛋白、甘油三酯或葡萄糖水平相关的疾病。
• US9499467B2
  申请人：——

  公开号：US9499467B2

  公开（公告）日：2016-11-22
• Discovery of TUG-770: A Highly Potent Free Fatty Acid Receptor 1 (FFA1/GPR40) Agonist for Treatment of Type 2 Diabetes
  作者：Elisabeth Christiansen、Steffen V. F. Hansen、Christian Urban、Brian D. Hudson、Edward T. Wargent、Manuel Grundmann、Laura Jenkins、Mohamed Zaibi、Claire J. Stocker、Susanne Ullrich、Evi Kostenis、Matthias U. Kassack、Graeme Milligan、Michael A. Cawthorne、Trond Ulven

  DOI：10.1021/ml4000673

  日期：2013.5.9

  Free fatty acid receptor 1 (FFA1 or GPR40) enhances glucose-stimulated insulin secretion from pancreatic beta-cells and currently attracts high interest as a new target for the treatment of type 2 diabetes. We here report the discovery of a highly potent FFA1 agonist with favorable physicochemical and pharmacokinetic properties. The compound efficiently normalizes glucose tolerance in diet-induced obese mice, an effect that is fully sustained after 29 days of chronic dosing.