4-[[5-[[(环戊基氧基)羰基]氨基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 | 107754-19-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-[[5-[[(环戊基氧基)羰基]氨基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
• 中文别名: 扎鲁司特甲酯酯杂质
• 英文名称: methyl 4-<<5-<<(cyclopentyloxy)carbonyl>amino>-1-methylindol-3-yl>methyl>-3-methoxybenzoate
• 英文别名: methyl 4-((5-(((cyclopentyloxy)carbonyl)amino)-1-methyl-1H-indol-3-yl)methyl)-3-methoxybenzoate；methyl 4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoate；4-(5-cyclopentyloxycarbonylamino-1-methyl-1H-indole-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoic acid methyl ester；{3-[2-methoxy-4-methoxycarbonyl-benzyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl}-carbamic acid cyclopentyl ester；4-(5-cyclopentyloxycarbonylamino-1-methyl-1H-indol-3-yl methyl)-3-methoxy-benzoic acid methyl ester；methyl 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate
• CAS: 107754-19-8
• 化学式: C₂₅H₂₈N₂O₅
• 分子量: 436.508
• InChiKey: QVOFWGVAMUSZGP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  128-132 °C
• 沸点：
  581.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  78.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[[5-[[(环戊基氧基)羰基]氨基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 lithium hydroxide 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 扎鲁司特
  参考文献：
  名称：

  一系列肽白三烯拮抗剂的演变：1,3,5-取代的吲哚和吲唑的合成及结构/活性关系。

  摘要：

  已经研究了1,3,5-取代的吲哚和吲唑作为肽白三烯的受体拮抗剂。这些化合物中最好的化合物通常在N1位具有甲基，在C-5位具有[（环戊氧基）羰基]氨基或2-环戊基乙酰氨基或N'-环戊基脲基，而芳基磺酰基酰胺基则是酸性的一部分。链在环的C-3位置。此类化合物在豚鼠气管上对LTE4的激动剂的离解常数（KB）在10（-9）-10（-11）M范围内，抑制常数（Ki）小于或等于10（-9）M豚鼠薄壁膜对[3H] LTD4的影响。许多化合物以小于或等于1 mg / kg的剂量对豚鼠阻断LTD4诱导的“呼吸困难”有效。化合物45 [N- [4-[[5-[[（环戊氧基氧基）羰基]-氨基] -1-甲基吲哚-3-基]甲基] -3-甲氧基苯甲酰基] -2-甲基苯磺酰胺，ICI 204,219；化合物45。目前正在对哮喘进行pKB = 9.67 +/- 0.13，Ki = 0.3 +/- 0.03 nM，po ED50

  DOI：

  10.1021/jm00168a037
• 作为产物：
  描述：

  3-戊烯-2-酮,3,4-二氟-,(3Z)-(9CI) 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 碳酸氢钠 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 生成 4-[[5-[[(环戊基氧基)羰基]氨基]-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  为西尼罗河病毒疗法注入新的活力；扎鲁司特作为NS2B-NS3蛋白酶抑制剂的发现和研究

  摘要：

  西尼罗河病毒（WNV）已传播到世界各地，导致神经侵袭性疾病，没有可用的治疗方法。病毒NS2B-NS3蛋白酶对于WNV在宿主细胞中的存活和复制至关重要，并且是有希望的药物靶标。通过美国国立卫生研究院临床化合物库的酶促筛选，我们报告了zafirlukast（一种FDA批准的哮喘治疗药物）作为WNV NS2B-NS3蛋白酶的抑制剂的发现。确定扎鲁司特通过IC 50值为32μM的混合模式机制抑制蛋白酶。扎鲁司特的结构活性关系研究揭示了氨基甲酸环戊酯和氮-芳基磺酰胺作为抑制NS2B-NS3蛋白酶至关重要的结构元素。用苯基取代环戊基可改善抑制作用，IC 50为22μM。实验和计算对接分析支持扎鲁司特和类似物在NS3蛋白的变构位点结合的抑制模型，从而破坏NS2B辅因子的结合，从而导致蛋白酶抑制。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.08.077

文献信息

• SUBSTITUTED INDOLES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090191183A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Disclosed herein are substituted indole cysteinyl leukotriene receptor modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文揭示了Formula I的替代吲哚半胱氨酸白三烯受体调节剂，其制备方法，药物组合物以及使用方法。
• Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
  申请人：ICI Americas Inc.

  公开号：US04859692A1

  公开（公告）日：1989-08-22

  The invention concerns novel, pharmaceutically useful, amide derivatives of certain benzoheterocyclylalkanoic acids (and related tetrazoles and acylsulphonamides) of the formula I and salts thereof, wherein the radicals R.sup.1, R.sup.2, L, X, Y, Z, A.sup.1, Q, A.sup.2 and M have the meanings set out in the specification. The invention also includes pharmaceutical compositions incorporating a formula I compound or a salt thereof, a process for the manufacture of the said compound, together with intermediates for use in the latter process. ##STR1##

  本发明涉及某些苯并杂环基丙酸（及相关四唑和酰磺酰胺）的药用酰胺衍生物 I 及其盐，其中 R1、R2、L、X、Y、Z、A1、Q、A2 和 M 的含义如说明书中所述。本发明还包括含有 I 式化合物或其盐的药物组合物，制造所述化合物的过程以及用于该过程的中间体。
• Dual Farnesoid X Receptor/Soluble Epoxide Hydrolase Modulators Derived from Zafirlukast
  作者：Simone Schierle、Moritz Helmstädter、Jurema Schmidt、Markus Hartmann、Maximiliane Horz、Astrid Kaiser、Lilia Weizel、Pascal Heitel、Anna Proschak、Victor Hernandez‐Olmos、Ewgenij Proschak、Daniel Merk

  DOI：10.1002/cmdc.201900576

  日期：2020.1.7

  X receptor (FXR) and the enzyme soluble epoxide hydrolase (sEH) are validated molecular targets to treat metabolic disorders such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Their simultaneous modulation in vivo has demonstrated a triad of anti-NASH effects and thus may generate synergistic efficacy. Here we report dual FXR activators/sEH inhibitors derived from the anti-asthma drug Zafirlukast. Systematic

  核法呢素X受体（FXR）和酶溶性环氧水解酶（sEH）是经过验证的分子靶标，可用于治疗代谢性疾病，例如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。它们在体内的同时调节已显示出三联体的抗NASH效应，因此可能产生协同功效。在这里，我们报告了来自抗哮喘药Zafirlukast的双重FXR激活剂/ sEH抑制剂。支架的系统结构优化对FXR和sEH产生了有利的双重功效，同时消除了先导药物的半胱氨酸白三烯受体拮抗作用。所得的多药理学活性谱在治疗肝脏相关的代谢性疾病方面有希望。
• Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
  申请人：ICI Americas Inc.

  公开号：US04837235A1

  公开（公告）日：1989-06-06

  This invention provides a series of novel keto sulfones of formula I ##STR1## in which the group .dbd.A-- is selected from .dbd.C(Ra)-- and .dbd.N-- and the other radicals have the meanings defined in the following specification. The compounds of formula I are leukotriene antagonists. The invention also provides pharmaceutically acceptable salts of the formula I compounds; pharmaceutical compositions containing the formula I compound, or their salts, for use in the treatment of, for example, allergic or inflammatory diseases, or endotoxic or traumatic shock conditions; and processes for the manufacture of the formula I compounds, as well as intermediates for use in such manufacture.

  这项发明提供了一系列新颖的化合物，其化学式为I ##STR1## 其中，基团 .dbd.A-- 从 .dbd.C(Ra)-- 和 .dbd.N-- 中选择，其他基团的含义在下文规定。化合物I是白三烯拮抗剂。该发明还提供了化合物I的药学上可接受的盐；含有化合物I或其盐的药物组合物，用于治疗过敏性或炎症性疾病，或内毒素性或创伤性休克等疾病；以及用于制造化合物I的工艺，以及用于制造中间体的工艺。
• Boosting Anti-Inflammatory Potency of Zafirlukast by Designed Polypharmacology
  作者：Simone Schierle、Cathrin Flauaus、Pascal Heitel、Sabine Willems、Jurema Schmidt、Astrid Kaiser、Lilia Weizel、Tamara Goebel、Astrid S. Kahnt、Gerd Geisslinger、Dieter Steinhilber、Mario Wurglics、G. Enrico Rovati、Achim Schmidtko、Ewgenij Proschak、Daniel Merk

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00458

  日期：2018.7.12

  bioactive small molecules with potentially superior efficacy and safety. Particularly multifactorial chronic inflammatory diseases demand multiple pharmacological interventions for stable treatment. By minor structural changes, we have developed a close analogue of the cysteinyl-leukotriene receptor antagonist zafirlukast that simultaneously inhibits soluble epoxide hydrolase and activates peroxisome p

  多靶点设计可提供具有潜在优势的功效和安全性的生物活性小分子。特别是多因素慢性炎症性疾病，需要多种药理干预措施才能稳定治疗。通过微小的结构变化，我们开发了半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂扎鲁司特的紧密类似物，其同时抑制可溶性环氧化物水解酶并激活过氧化物酶体增殖物激活的受体γ。三重调节剂在体内表现出强大的抗炎活性，并突出了设计的多靶点药物的治疗潜力。