(11S,8S)-11-<(tert-butoxycarbonyl)amino>-7,10-dioxo-8-(1-methylpropyl)-2-oxa-6,9-diazabicyclo<11.2.2>heptadeca-13,15,16-triene | 171858-40-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (11S,8S)-11-<(tert-butoxycarbonyl)amino>-7,10-dioxo-8-(1-methylpropyl)-2-oxa-6,9-diazabicyclo<11.2.2>heptadeca-13,15,16-triene
• 英文别名: tert-butyl N-[(8S,11S)-8-[(2S)-butan-2-yl]-7,10-dioxo-2-oxa-6,9-diazabicyclo[11.2.2]heptadeca-1(15),13,16-trien-11-yl]carbamate
• CAS: 171858-40-5
• 化学式: C₂₃H₃₅N₃O₅
• 分子量: 433.548
• InChiKey: ZRSFMXPHTFDFQX-SNRMKQJTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.55
• 重原子数：
  31.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  105.76
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (11S,8S)-11-<(tert-butoxycarbonyl)amino>-7,10-dioxo-8-(1-methylpropyl)-2-oxa-6,9-diazabicyclo<11.2.2>heptadeca-13,15,16-triene 在 sodium cyanoborohydride 、 magnesium sulfate 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 tert-butyl N-[(1S)-1-benzyl-2-[[(3S,6S)-6-[(1S)-1-methylpropyl]-4,7-dioxo-12-oxa-5,8-diazabicyclo[11.2.2]heptadeca-1(16),13(17),14-trien-3-yl]amino]ethyl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  使用新型酶结合模式抑制 HIV-1 蛋白酶的 Phe-Ile-Val 的基于底物的环状肽模拟物

  摘要：

  HIV-1 蛋白酶抑制剂的结果展示了开发肽模拟物的新策略，包括用构象受限的水解稳定大环结构模拟物替换肽底物的柔性片段。设计了一个模仿三肽 Phe-IIe-Val 的 15 元大环并将其整合到 Ac-Leu-Val-Phe-CHOHCH2-{Phe-Ile-Val}-NH2 的 C 端，一种 HIV-I 蛋白酶抑制剂源自底物序列。大环相对于无环肽的优点包括将其组分限制在其生物活性构象中并保护酰胺键免于酶促降解，该循环对酸、胃蛋白酶和血浆稳定。分子建模和 X 射线结构研究表明，环状抑制剂具有独特的酶结合模式，空间上不受限制的羟乙胺等排体通过其羟基和质子化氮与阴离子 Asp25 催化残基结合。新的大环化合物很好地叠加在线性肽抑制剂上，它被设计为结构模拟物。结构模拟导致功能模拟，如环状和非环状分子对蛋白酶的可比抑制所示。对无环 N 末端 (Leu-Val-Phe) 的进一步修饰产生了稳定的、水溶性的、有效的

  DOI：

  10.1021/ja953790z
• 作为产物：
  描述：

  3-<amino>-1-bromopropane 在 三氟乙酸 作用下， 生成 (11S,8S)-11-<(tert-butoxycarbonyl)amino>-7,10-dioxo-8-(1-methylpropyl)-2-oxa-6,9-diazabicyclo<11.2.2>heptadeca-13,15,16-triene
  参考文献：
  名称：

  使用新型酶结合模式抑制 HIV-1 蛋白酶的 Phe-Ile-Val 的基于底物的环状肽模拟物

  摘要：

  HIV-1 蛋白酶抑制剂的结果展示了开发肽模拟物的新策略，包括用构象受限的水解稳定大环结构模拟物替换肽底物的柔性片段。设计了一个模仿三肽 Phe-IIe-Val 的 15 元大环并将其整合到 Ac-Leu-Val-Phe-CHOHCH2-{Phe-Ile-Val}-NH2 的 C 端，一种 HIV-I 蛋白酶抑制剂源自底物序列。大环相对于无环肽的优点包括将其组分限制在其生物活性构象中并保护酰胺键免于酶促降解，该循环对酸、胃蛋白酶和血浆稳定。分子建模和 X 射线结构研究表明，环状抑制剂具有独特的酶结合模式，空间上不受限制的羟乙胺等排体通过其羟基和质子化氮与阴离子 Asp25 催化残基结合。新的大环化合物很好地叠加在线性肽抑制剂上，它被设计为结构模拟物。结构模拟导致功能模拟，如环状和非环状分子对蛋白酶的可比抑制所示。对无环 N 末端 (Leu-Val-Phe) 的进一步修饰产生了稳定的、水溶性的、有效的

  DOI：

  10.1021/ja953790z

文献信息

• Conformational Selection of Inhibitors and Substrates by Proteolytic Enzymes:  Implications for Drug Design and Polypeptide Processing
  作者：David P. Fairlie、Joel D. A. Tyndall、Robert C. Reid、Allan K. Wong、Giovanni Abbenante、Martin J. Scanlon、Darren R. March、Douglas A. Bergman、Christina L. L. Chai、Brendan A. Burkett

  DOI：10.1021/jm990315t

  日期：2000.4.6

  profound implications for inhibitor design. This conclusion is supported by NMR, CD, and binding studies for HIV-1 protease inhibitors/substrates which, when preorganized in an extended conformation, have significantly higher protease affinity. Recognition is dependent upon conformational equilibria since helical and turn peptide conformations are not processed by proteases. Conformational selection

  蛋白水解酶（蛋白酶）的抑制剂正在作为对诸如艾滋病和病毒感染，癌症，炎性疾病和阿尔茨海默氏病等疾病的前瞻性治疗方法出现。蛋白酶抑制剂设计的通用方法受到抑制剂和蛋白酶在结合过程中相互作用和结构变化的不可预测性的限制。对与48种蛋白酶（16种天冬氨酸，17种丝氨酸，8种半胱氨酸和7种金属蛋白酶）结合的266种小分子抑制剂的叠加晶体结构的计算机分析，提供了第一个确凿的证据，证明抑制剂（包括底物类似物）通常结合在扩展的β链中所有这些蛋白酶的活性位点处的构象。显示了（a）与每种蛋白酶结合的多种抑制剂的代表性叠加结构，（b）分别与多种蛋白酶结合的单一抑制剂，和（c）与蛋白酶结合的构象约束抑制剂。因此，抑制剂/底物构象，而不是单独的序列/组成，影响蛋白酶的识别，这对抑制剂的设计具有深远的意义。NMR，CD和对HIV-1蛋白酶抑制剂/底物的结合研究支持了这一结论，当HIV-1蛋白酶抑制剂/底物以扩展构象进行
• Regioselective structural and functional mimicry of peptides. Design of hydrolytically-stable cyclic peptidomimetic inhibitors of HIV-1 protease.
  作者：G. Abbenante、D. R. March、D. A. Bergman、P. A. Hunt、B. Garnham、R. J. Dancer、J. L. Martin、D. P. Fairlie

  DOI：10.1021/ja00146a007

  日期：1995.10

  Hydrolytically-stable cyclic mimetics of the tripeptides Leu-Asn-Phe and Phe-Ile-Val were designed and incorporated into peptidic inhibitors, Ac-Leu-Asn-Phe}-CHOHCH2-Pro-Ile-Val-NH2 and Ac-Leu-Val-Phe-CHOHCH2-Phe-Ile-Val}-NH2, of HIV-1 protease. Structural mimicry has been established through molecular modeling and X-ray crystallographic studies of inhibitors bound to HIV-1 protease. Cyclic and acyclic inhibitors had similar conformations that were superimposable and formed similar interactions with the enzyme. Functional mimicry was demonstrated by comparable inhibition of the protease by acyclic and cyclic molecules. Further substitution of the residual acyclic Pro-Ile-Val or Leu-Val-Phe inhibitor components, with Pip-NHtBu or Boc-Phe, respectively, gave hydrolytically stable, water-soluble, lipophilic inhibitors of similar potency. The use of cycles to fix the conformations of amino acid sequences in peptides allows regioselective structural mimicry leading to functional mimicry and also permits localized structure-activity optimization in inhibitors of HIV-1 protease. This approach might be usefully applied to inhibitors of other proteins.