methyl 2-((4S,5S)-1-(4-bromophenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetate | 1610371-74-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 2-((4S,5S)-1-(4-bromophenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetate
• 英文别名: methyl 2-[(3S,4S)-2-(4-bromophenyl)-4-methyl-5-(trifluoromethyl)-3,4-dihydropyrazol-3-yl]acetate
• CAS: 1610371-74-8
• 化学式: C₁₄H₁₄BrF₃N₂O₂
• 分子量: 379.177
• InChiKey: OWBUHTGJBMIVJH-KWQFWETISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  41.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-((4S,5S)-1-(4-bromophenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetate 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 三丁基膦 、 偶氮二甲酰二哌啶 、 双氧水 、 potassium acetate 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-ethoxy-2-fluorophenyl)-3-methylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  Dihydropyrazole GPR40 modulators

  摘要：

  本发明提供了化合物的结构式(I)：或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是GPR40 G蛋白偶联受体调节剂，可以用作药物。

  公开号：

  US09133163B2
• 作为产物：
  描述：

  ((4S,5R)-1-(4-bromophenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)methanol 在 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 methyl 2-((4S,5S)-1-(4-bromophenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl)acetate
  参考文献：
  名称：

  Dihydropyrazole GPR40 modulators

  摘要：

  本发明提供了化合物的结构式(I)：或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是GPR40 G蛋白偶联受体调节剂，可以用作药物。

  公开号：

  US09133163B2

文献信息

• [EN] DIHYDROPYRAZOLE GPR40 MODULATORS<br/>[FR] MODULATEURS DIHYDROPYRAZOLES DE GPR40
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2014078608A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  The present invention provides compounds of Formula (I): or a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are GPR40 G protein-coupled receptor modulators which may be used as medicaments.

  本发明提供了化合物的公式(I)：或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是GPR40 G蛋白偶联受体调节剂，可用作药物。
• Palladium-Catalyzed C–O Coupling of a Sterically Hindered Secondary Alcohol with an Aryl Bromide and Significant Purity Upgrade in the API Step
  作者：Ian S. Young、Eric M. Simmons、Michaël D. B. Fenster、Jason J. Zhu、Kishta R. Katipally

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00022

  日期：2018.5.18

  The final two steps used to prepare greater than 1 kg of a compound evaluated as a treatment for type 2 diabetes are reported. The application of a palladium-catalyzed C–O coupling presented significant challenges due to the nature of the reactants, impurities produced, and noncrystalline coupling intermediate. Process development was able to address these limitations and enable production of kilogram

  据报道，用于制备大于1千克化合物的最后两个步骤被评估为2型糖尿病的治疗药物。由于反应物的性质，产生的杂质和非晶态的偶联中间体，钯催化的C-O偶联的应用提出了严峻的挑战。工艺开发能够解决这些局限性，并能够以比Mitsunobu反应更高的效率生产千克量的活性药物成分（API），以形成关键键。讨论了通过伸缩与随后的酯水解以产生API的偶联序列的开发，以及无需柱色谱法即可生产高质量药物所需的后处理和最终产物结晶的情况。
• DIHYDROPYRAZOLE GPR40 MODULATORS
  申请人：Bristol-Meyers Squibb Company

  公开号：US20140142139A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  The present invention provides compounds of Formula (I): or a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all of the variables are as defined herein. These compounds are GPR40 G protein-coupled receptor modulators which may be used as medicaments.

  本发明提供了I式化合物：或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是GPR40 G蛋白偶联受体调节剂，可用作药物。
• Discovery of Potent and Orally Bioavailable Dihydropyrazole GPR40 Agonists
  作者：Jun Shi、Zhengxiang Gu、Elizabeth Anne Jurica、Ximao Wu、Lauren E. Haque、Kristin N. Williams、Andres S. Hernandez、Zhenqiu Hong、Qi Gao、Marta Dabros、Akin H. Davulcu、Arvind Mathur、Richard A. Rampulla、Arun Kumar Gupta、Ramya Jayaram、Atsu Apedo、Douglas B. Moore、Heng Liu、Lori K. Kunselman、Edward J. Brady、Jason J. Wilkes、Bradley A. Zinker、Hong Cai、Yue-Zhong Shu、Qin Sun、Elizabeth A. Dierks、Kimberly A. Foster、Carrie Xu、Tao Wang、Reshma Panemangalore、Mary Ellen Cvijic、Chunshan Xie、Gary G. Cao、Min Zhou、John Krupinski、Jean M. Whaley、Jeffrey A. Robl、William R. Ewing、Bruce Alan Ellsworth

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00982

  日期：2018.2.8

  G protein-coupled receptor 40 (GPR40) has become an attractive target for the treatment of diabetes since it was shown clinically to promote,glucose-stimulated insulin secretion. Herein, we report our efforts to develop highly I selectiveand potent GPR40 agonists with a dual mechanism of action, promoting both ghicose-clependent insulin and incretin secretion. Employing strategies to increase fiolarity and the ratio of sp(3)/sP(2) character of the chemotype, we identified BMS-986118 (compound 4), which showed potent and selective GPR40 agonist activity in vitro. In vivo, compound 4 demonstrated insulinotropic efficacy and GLP-1 secretory effects resulting in improved glucose control in acute animal models.
• US9133163B2
  申请人：——

  公开号：US9133163B2

  公开（公告）日：2015-09-15