1,4,7-tris(tert-butylacetate)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N-ε-acetylamide-L-lysine | 686777-05-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 1,4,7-tris(tert-butylacetate)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N-ε-acetylamide-L-lysine
• CAS: 686777-05-9
• 化学式: C₃₄H₆₄N₆O₉
• 分子量: 700.917
• InChiKey: SHPUKIWSXLMWKL-SANMLTNESA-N

物化性质

• 沸点：
  782.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.095±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.93
• 重原子数：
  49.0
• 可旋转键数：
  14.0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  184.28
• 氢给体数：
  3.0
• 氢受体数：
  13.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯甲酸-9-芴基甲酯 、 1,4,7-tris(tert-butylacetate)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N-ε-acetylamide-L-lysine 在 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 以86.4%的产率得到(S)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-6-(2-(4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)acetamido)hexanoic acid
  参考文献：
  名称：

  DOTA肽的固相合成。

  摘要：

  描述了到两个DOTA连接的N-Fmoc氨基酸（DOTA-F和DOTA-K）的一般合成途径，其允许将DOTA插入肽序列内的任何内位。制备了三种模型五肽以测试这些衍生物在固相肽合成中的通用性。两种DOTA衍生物均通过标准的HBTU活化化学反应平稳地反应到DOTA氨基酸的插入点，但是肽链的延伸超出DOTA-氨基酸的插入要求使用预活化的C-五氟苯基酯N-alpha -Fmoc氨基酸。然后使用此方法通过将DOTA置于N末端或两个不同内部位置之一的方式制备三个Gal-80结合肽（12-mers）;将所得GdDOTA-12-mers与Gal-80的结合进行了分析比较的。此处描述的方法允许将DOTA进行多种控制导入肽序列内的任何位置。这提供了筛选DOTA连接的肽文库以获得最佳靶向特性的潜在方法。

  DOI：

  10.1002/chem.200305389
• 作为产物：
  描述：

  Z-Lys-OBzl 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， -30.0~60.0 ℃ 、344.74 kPa 条件下， 反应 120.25h， 生成 1,4,7-tris(tert-butylacetate)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-10-N-ε-acetylamide-L-lysine
  参考文献：
  名称：

  DOTA肽的固相合成。

  摘要：

  描述了到两个DOTA连接的N-Fmoc氨基酸（DOTA-F和DOTA-K）的一般合成途径，其允许将DOTA插入肽序列内的任何内位。制备了三种模型五肽以测试这些衍生物在固相肽合成中的通用性。两种DOTA衍生物均通过标准的HBTU活化化学反应平稳地反应到DOTA氨基酸的插入点，但是肽链的延伸超出DOTA-氨基酸的插入要求使用预活化的C-五氟苯基酯N-alpha -Fmoc氨基酸。然后使用此方法通过将DOTA置于N末端或两个不同内部位置之一的方式制备三个Gal-80结合肽（12-mers）;将所得GdDOTA-12-mers与Gal-80的结合进行了分析比较的。此处描述的方法允许将DOTA进行多种控制导入肽序列内的任何位置。这提供了筛选DOTA连接的肽文库以获得最佳靶向特性的潜在方法。

  DOI：

  10.1002/chem.200305389

文献信息

• Synthesis and evaluation of a monoreactive DOTA derivative for indium-111-based residualizing label to estimate protein pharmacokinetics
  作者：Takahiro Mukai、Shinji Namba、Yasushi Arano、Masahiro Ono、Yasushi Fujioka、Tomoya Uehara、Kazuma Ogawa、Junji Konishi、Hideo Saji

  DOI：10.1211/002235702320266226

  日期：2010.2.18

  The purpose of this study was to develop an indium-111 (111In)-based residualizing label for estimating the pharmacokinetics of proteins. 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-N,N′,N′,N″-tetraacetic acid (DOTA), which produced a highly stable and hydrophilic 111In chelate, was selected as the chelating site, and the monoreactive DOTA derivative with a tetrafluorophenyl group as the protein binding site (mDOTA) was designed to avoid cross-linkings of proteins. mDOTA was synthesized with an overall yield of 11%. The stability in murine plasma, the radioactivity retention in the catabolic sites of proteins and the radiochemical yields of 111In-labelled proteins via mDOTA were investigated using human serum albumin (HSA), galactosyl-neoglycoalbumin (NGA) and cytochrome c (cyt c) as model proteins. 111In-labelled HSA via mDOTA was highly stable for 5 days after incubation in murine plasma. Long retention of radioactivity in the catabolic sites was observed after injection of 111In-DOTA-NGA in mice, due to the slow elimination of the radiometabolite from the lysosome. At a chelator concentration of 42.2 μM, 111In-DOTA-cytc was produced with over 91 % radiochemical yield. On the other hand, 111In-DOTA-lysine and 111In-DOTA were obtained with high radiochemical yields at lower chelator concentrations. These findings indicated that mDOTA would be an appropriate 111In-labelling agent for estimating protein pharmacokinetics. These findings also suggested that the introduction of a protein binding site at a position distal from the unmodified DOTA structure would be preferable to preparing 111In-DOTA-labelled proteins with higher specific activity.

  这项研究的目的是开发一种基于铟-111（111In）的残留性标记，用于估计蛋白质的药代动力学。选择了1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N′,N″-四乙酸（DOTA）作为螯合位点，它产生了高度稳定和亲水性的111In螯合物，并设计了带有四氟苯基的单反应性DOTA衍生物作为蛋白结合位点（mDOTA），以避免蛋白质的交联。mDOTA的合成总产率为11%。使用人血清白蛋白（HSA）、半乳糖基-新型糖蛋白（NGA）和细胞色素c（cyt c）作为模型蛋白质，研究了111In标记蛋白质的稳定性、在蛋白质的降解位点保留的放射性活性以及通过mDOTA的111In标记蛋白质的放射化学产率。通过mDOTA标记的HSA在经过小鼠血浆孵育后5天保持高度稳定。在小鼠注射111In-DOTA-NGA后观察到放射性活性在降解位点的长时间保留，这是由于放射代谢产物从溶酶体中缓慢排出。在螯合剂浓度为42.2 μM时，通过111In-DOTA-cytc的放射化学产率超过91%。另一方面，在较低的螯合剂浓度下，111In-DOTA-赖氨酸和111In-DOTA分别获得了高放射化学产率。这些发现表明，mDOTA将是用于估计蛋白质药代动力学的合适111In标记试剂。这些发现还表明，在未改性的DOTA结构远离位置引入蛋白结合位点将更有利于制备具有更高比活性的111In-DOTA标记蛋白质。