2,4-diamino-5-methyl-6-(hydroxymethyl)pyrido<2,3-d>pyrimidine | 101348-31-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 英文名称: 2,4-diamino-5-methyl-6-(hydroxymethyl)pyrido<2,3-d>pyrimidine
• 英文别名: 2,4-diamino-6-(hydroxymethyl)-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine；2,4-diamino-5-methylpyrido<2,3-d>pyrimidine-6-methanol；2,4-diamino-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-6-methanol；(2,4-diamino-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)methanol
• CAS: 101348-31-6
• 化学式: C₉H₁₁N₅O
• 分子量: 205.219
• InChiKey: YYQGALGCAWKAKY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  575.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.488±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.6
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,4-diamino-5-methyl-6-(hydroxymethyl)pyrido<2,3-d>pyrimidine 在 sodium hydroxide 、 氢溴酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 164.0h， 生成 N-pyrimidin-6-yl)methyl>amino>benzoyl>-L-glutamic acid
  参考文献：
  名称：

  氨基蝶呤和叶酸的5-脱氮类似物的合成和生物活性。

  摘要：

  N- [p-[[（（2,4-二氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲基]氨基]苯甲酰基] -L-谷氨酸（1a，5-deazaaminopterin）和5-甲基类似物（1b）分别由5-氰尿嘧啶（4a）和5-氰基-6-甲基尿嘧啶（4b）分14步合成，通过利用新型嘧啶进行吡啶并[2,3-d]嘧啶环转化反应。用氯甲基甲基醚将5-氰尿嘧啶4处理成1，3-双（甲氧基甲基）尿嘧啶（5，将其在NaOEt / EtOH中用丙二腈处理，得到吡啶并[2,3-d]嘧啶6。在浓盐酸中6生成高产率的7-氯衍生物8，还原8后，在Ac2O存在下还原7-未取代的产物9，然后将6-（乙酰氨基甲基）吡啶并嘧啶10转化为6 -乙酰氧基甲基衍生物12通过亚硝化。从12除去N-甲氧基甲基后，将6-（乙酰氧基甲基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮14转化为2,4-二氨基-6-（通过甲硅烷基化-胺化步骤得到羟甲基）吡啶并[2

  DOI：

  10.1021/jm00155a021
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氯-3,5-二氰基-4-甲基吡啶 在 palladium-barium carbonate 、 镍 sodium tetrahydroborate 、 甲酸 、 乙醇 、 氢气 、 sodium 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 20.0~80.0 ℃ 、344.73 kPa 条件下， 反应 15.0h， 生成 2,4-diamino-5-methyl-6-(hydroxymethyl)pyrido<2,3-d>pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  氨基蝶呤，甲氨蝶呤，叶酸和N10-甲基叶酸的5-甲基-5-脱氮类似物的合成和抗叶酸活性。

  摘要：

  有证据表明，经典叶酸抗代谢物的5位和10位修饰导致化合物与正常增生组织相比在肿瘤中具有有利的差异膜转运，这促使人们对5-烷基-5-脱氮类似物进行了研究。将其已知的6-氯前体进行氢解制得的2-氨基-4-甲基-3,5-吡啶二甲腈用胍处理，得到2,4-二氨基-5-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-6 -甲腈，其通过相应的醛和羟甲基化合物转化为6-（溴甲基）-2,4-二氨基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶。腈8与N-（4-氨基-苯甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯的还原缩合，然后酯水解，得到5-甲基-5-脱氮杂min蝶呤。用甲醛和Na（CN）BH3处理12，得到5-甲基-5-脱氮甲氨蝶呤，它也由15和N-[（4-甲基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸二甲酯制备，然后酯水解。5-甲基-10-乙基-5-脱氮杂氨基蝶呤类似地由15制备。对5-甲基-5-脱氮杂类似物与先前报道的5-脱氮杂氨基蝶呤和5-脱氮氨甲蝶呤的生物学

  DOI：

  10.1021/jm00156a029

文献信息

• 6-Substituted 2,4-Diamino-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidines as Inhibitors of Dihydrofolate Reductases from Pneumocystis carinii and Toxoplasma gondii and as Antitumor Agents
  作者：Aleem Gangjee、Anil Vasudevan、Sherry F. Queener、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1021/jm00010a022

  日期：1995.5

  analogues, increasing the size of the N-10 substituent from a methyl group to larger groups resulted in a decrease in selectivity and potency for both P. carinii and T. gondii DHFR. For the dimethoxy-substituted analogues, N-10 methylation in general decreased potency but increased selectivity for T. gondii DHFR. In an attempt to improve the cell penetration of these analogues, the N-10 naphthyl-substituted

  报道了15个6-取代的2，4-二氨基-5-甲基吡啶并[2，3-d]-嘧啶的合成和生物活性。通过修改我们先前报道的程序，可以提高产率合成这些化合物。具体地，合成了在N-10位具有H和CH 3的二甲氧基苯基取代的化合物和具有N-10个乙基，异丙基和炔丙基基团的三甲氧基苯基取代的化合物。这些化合物被评估为卡氏肺孢子虫，弓形虫和大鼠肝脏的二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂，所选的类似物被评估为弓形虫和培养物中肿瘤细胞生长的抑制剂。与曲美曲塞相比，所有化合物都显示出对弓形虫DHFR的选择性增加（相对于大鼠肝脏DHFR）。通常，对于三甲氧基取代的类似物，将N-10取代基的大小从甲基增加到较大的基团会导致卡氏疟原虫和刚地弓形虫DHFR的选择性和效能降低。对于二甲氧基取代的类似物，N-10甲基化通常会降低效力，但会增加弓形虫DHFR的选择性。为了提高这些类似物的细胞渗透性，还合成了N-10萘基取代的类似物。
• Design, Synthesis, Computational Prediction, and Biological Evaluation of Ester Soft Drugs as Inhibitors of Dihydrofolate Reductase from <i>Pneumocystis c</i><i>arinii</i>
  作者：Malin Graffner-Nordberg、Karin Kolmodin、Johan Åqvist、Sherry F. Queener、Anders Hallberg

  DOI：10.1021/jm010856u

  日期：2001.7.1

  A series of lipophilic soft drugs structurally related to the nonclassical dihydrofolate reductase (DHFR) inhibitors trimetrexate and piritrexim have been designed, synthesized, and evaluated in DHFR assays, with special emphasis on the inhibition of P. carinii DHFR. The best inhibitors, encompassing an ester bond in the bridge connecting the two aromatic systems, were approximately 10 times less potent

  已经设计，合成和评估了一系列与非经典二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂曲美曲塞和匹瑞特昔姆相关的亲脂性软药物，并在DHFR分析中进行了评估，其中特别强调了对卡氏假单胞菌DHFR的抑制作用。最好的抑制剂在连接两个芳族系统的桥中包含一个酯键，其效价比曲美曲酯和派立特新的效价低约10倍。代谢物被设计为弱抑制剂。此外，为了更好地理解决定选择性的因素，对卡氏肺孢子虫和人酶中的三个配体与DHFR进行了分子动力学模拟。使用线性相互作用能法可以正确地确定DHFR的相对抑制率。软性药物旨在用于当地管理。选择了一种代表性的酯用于大鼠的药代动力学研究，发现该酯能快速代谢降解成预期的无活性代谢物。
• Synthesis and antifolate evaluation of the 10-propargyl derivatives of 5-deazafolic acid, 5-deazaaminopterin, and 5-methyl-5-deazaaminopterin
  作者：J. R. Piper、N. D. Malik、M. S. Rhee、J. Galivan、F. M. Sirotnak

  DOI：10.1021/jm00080a019

  日期：1992.1

  lic acid (4), an analogue of the thymidylate synthase (TS) inhibitor 10-propargyl-5,8-dideazafolic acid (PDDF, 1), was prepared via alkylation of diethyl N-[4-(propargylamino)benzoyl]-L-glutamate (7) by 2-amino-6-(bromomethyl)-4(3H)-pyrido[2,3-d]pyrimidinone (15). Bromomethyl intermediate 15 was prepared from the corresponding hydroxymethyl precursor 14 by treatment with 48% HBr. Hydroxymethyl compound

  通过将二乙基N- [4-（炔丙基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸盐（7）是2-氨基-6-（溴甲基）-4（3H）-吡啶并[2,3-d]嘧啶酮（15）。通过用48％HBr处理，由相应的羟甲基前体14制备溴甲基中间体15。通过在回流的1 N NaOH中将所报道的2,4-二氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇（12a）脱氨基得到羟甲基化合物14。12a及其5-甲基取代的类似物12b都被转化为通用的6-溴甲基中间体13a和13b，从中可以容易地得到重要的抗叶酸剂。13a，b将7烷基化，生成10-炔丙基-5-脱氮杂min蝶呤（5）和5-甲基-10-炔丙基-5-脱氮杂min蝶呤（6）。作为H35F / F细胞中TS的抑制剂，4给出的IC50值比PDDF低约6倍（4分别为90 nM和PDDF为14 nM）。在体外研究中，分别从4对L1210和S180获得的IC50（microM）值分别为1.50和2.35
• 5-methyl-5-deaza analogues of methotrexate and N.sup.10 -ethylaminopterin
  申请人：Southern Research Institute

  公开号：US04725687A1

  公开（公告）日：1988-02-16

  It is disclosed that 5-methyl-5-deazamethotrexate and 5-methyl-5-deaza-10-ethylaminopterin are more than 10 times as potent as 5-deazamethotrexate in the L1210 cell growth inhibition test.

  据披露，5-甲基-5-脱氨甲氧苷和5-甲基-5-脱氨-10-乙基氨基对氨甲脱氨甲氧苷在L1210细胞生长抑制测试中的效力是后者的10倍以上。
• [EN] DEAZAAMINOPTERINS FOR TREATMENT OF INFLAMMATION<br/>[FR] DESAZAAMINOPTERINES POUR LE TRAITEMENT DES INFLAMMATIONS
  申请人：SRI INTERNATIONAL

  公开号：WO1993022312A1

  公开（公告）日：1993-11-11

  (EN) 5-Alkyl, 5-alkenyl, 5-alkynyl, and heteroaroyl-5-deazaaminopterins and 5,10-dideazaaminopterins are provided, as well as a method and composition employing such compounds for the treatment of inflammatory disease, such as rheumatoid arthritis.(FR) L'invention concerne des 5-alkyl, 5-alcényl, 5-alkynyl, et hétéroaroyl-5-désazaaminoptérines et des 5,10-didésazaaminoptérines ainsi qu'un procédé et une composition utilisant ces composés pour le traitement de maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde.

  (EN) 5-烷基、5-烯基、5-炔基以及杂环芳香基-5-去氨基氨基(TRUE)化合物，以及5,10-二去氨基氨基(TRUE)化合物和采用这些化合物来治疗类风湿性关节炎的方法及成分。 (FR) 该发明涉及5-烷基、5-烯基、5-炔基以及杂环芳香基-5-去氨基氨基TRUE化合物、5,10-二去氨基氨基TRUE化合物，以及采用这些化合物来治疗类风湿性关节炎的方法、成分。