JDQ443 | 2653994-08-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: JDQ443
• 英文别名: 1-(6-(4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)prop-2-en-1-one；Jdq-443；1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one
• CAS: 2653994-08-0
• 化学式: C₂₉H₂₈ClN₇O
• 分子量: 526.041
• InChiKey: AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  737.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：250 mg/mL（475.26 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  38.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  84.63
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  JDQ443 在 Amylose-C NEO 作用下， 以 乙醇 、 正庚烷 为溶剂， 以42 %的产率得到a(R)-1-(6-(4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)prop-2-en-1-one
  参考文献：
  名称：

  JDQ443，一种结构新颖、基于吡唑的 KRASG12C 共价抑制剂，用于治疗实体瘤

  摘要：

  共价 KRAS G12C抑制剂的临床研究报告称，通过 RAS 通路重新激活，肿瘤耐药性迅速出现。因此，具有广泛联合治疗潜力和克服耐药突变的独特结合模式的抑制剂可能是有益的。JDQ443 是一种在研共价 KRAS G12C抑制剂，源自基于结构的药物设计，然后对两种不同的原型进行了广泛优化。JDQ443 是一种稳定的阻转异构体，含有独特的 5-甲基吡唑核心和螺氮杂环丁烷连接体，旨在定位亲电子丙烯酰胺，以实现与 KRAS G12C C12的最佳接合。吡唑位 3 处的取代吲唑导致与不涉及残基 H95 的结合袋发生新的相互作用。JDQ443 在小鼠异种移植模型中显示出体内 PK/PD 活性和剂量依赖性抗肿瘤活性。JDQ443目前正处于临床开发阶段，正在进行的 Ib/II 期临床试验 (NCT04699188) 报告了令人鼓舞的早期阶段数据。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01438
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-1,4-二甲基苯 在 盐酸 、 potassium phosphate 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 18-冠醚-6 、 硫酸 、 三氟化硼乙醚 、 methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2’,6’-di-i-propoxy-1,1’-biphenyl)(2’-methylamino-1,1‘-biphenyl-2-yl)palladium(II) 、 硝酸 、 potassium acetate 、 溶剂黄146 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 锌 、 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 反应 22.33h， 生成 JDQ443
  参考文献：
  名称：

  JDQ443，一种结构新颖、基于吡唑的 KRASG12C 共价抑制剂，用于治疗实体瘤

  摘要：

  共价 KRAS G12C抑制剂的临床研究报告称，通过 RAS 通路重新激活，肿瘤耐药性迅速出现。因此，具有广泛联合治疗潜力和克服耐药突变的独特结合模式的抑制剂可能是有益的。JDQ443 是一种在研共价 KRAS G12C抑制剂，源自基于结构的药物设计，然后对两种不同的原型进行了广泛优化。JDQ443 是一种稳定的阻转异构体，含有独特的 5-甲基吡唑核心和螺氮杂环丁烷连接体，旨在定位亲电子丙烯酰胺，以实现与 KRAS G12C C12的最佳接合。吡唑位 3 处的取代吲唑导致与不涉及残基 H95 的结合袋发生新的相互作用。JDQ443 在小鼠异种移植模型中显示出体内 PK/PD 活性和剂量依赖性抗肿瘤活性。JDQ443目前正处于临床开发阶段，正在进行的 Ib/II 期临床试验 (NCT04699188) 报告了令人鼓舞的早期阶段数据。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01438

文献信息

• [EN] PYRAZOLYL DERIVATIVES USEFUL AS ANTI-CANCER AGENTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLYLE UTILES EN TANT QU'AGENTS ANTICANCÉREUX
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2021124222A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  The present application provides a compound of formula (I) or a stereoisomer thereof, or an atropisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of an atropisomer thereof; method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present application further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本申请提供了化合物的公式(I)或其立体异构体，或其对映异构体，或其可接受的药物盐，或其对映异构体的可接受的药物盐，或其对映异构体的可接受的药物盐；制造该化合物的方法及其治疗用途。本申请还提供了药理活性剂的组合以及包含该化合物的药物组合物。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING A KRAS G12C INHIBITOR AND USES OF A KRAS G12C INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCERS<br/>[FR] COMBINAISONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT UN INHIBITEUR DE KRAS G12C ET UTILISATIONS D'UN INHIBITEUR DE KRAS G12C POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2022135346A1

  公开（公告）日：2022-06-30

  It relates to a pharmaceutical combination comprising a KRAS G12C inhibitor, in particular 1- 6- [ (4M) -4- (5-Chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl) -5-methyl-3- (1-methyl -1H-indazol-5-yl) -1H-pyrazol-1-yl] -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl} prop- 2-en-1-one (Compound A) and one or more therapeutically active agents selected from a SHP2 inhibitor (e.g. TNO155) and a PD-1 inhibitor; pharmaceutical compositions comprising the same; and methods of using such combinations and compositions in the treatment or prevention of a cancer or a tumor, in particular wherein the cancer or tumor is KRAS G12C mutated.

  本发明涉及一种药物组合物，包括KRAS G12C抑制剂，特别是1- 6- [ (4M) -4- (5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基) -5-甲基-3- (1-甲基-1H-吲唑-5-基) -1H-吡唑-1-基] -2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基} 丙烯酮（化合物A）和一种或多种治疗活性剂，所述治疗活性剂选择自SHP2抑制剂（例如TNO155）和PD-1抑制剂；包括该组合物的制药组合物；以及使用这种组合物和组合物的方法，用于治疗或预防癌症或肿瘤，特别是其中癌症或肿瘤是KRAS G12C突变的。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING A KRAS G12C INHIBITOR AND USES THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCERS<br/>[FR] ASSOCIATIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT UN INHIBITEUR DE KRAS G12C ET LEURS UTILISATIONS POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2022269525A1

  公开（公告）日：2022-12-29

  The present invention relates to a pharmaceutical combination comprising a KRAS G12C inhibitor and one or more therapeutic agents which is selected from an agent targeting the MARK pathway or an agent targeting parallel pathways; and pharmaceutical compositions comprising the same. The invention also relates to KRAS G12C inhibitors alone or said combinations for use in methods of treating a cancer or a tumor, in particular wherein the cancer or tumor is KRAS G12C mutant.

  本发明涉及一种药物组合物，包括KRAS G12C抑制剂和一个或多个治疗剂，所述治疗剂被选自靶向MARK通路的剂或靶向平行通路的剂；以及包含该组合物的药物组合物。本发明还涉及仅KRAS G12C抑制剂或所述组合物用于治疗癌症或肿瘤的方法，特别是其中癌症或肿瘤是KRAS G12C突变的。
• [EN] NEW CRYSTALLINE FORMS OF A KRAS G12C INHIBITOR COMPOUND<br/>[FR] NOUVELLES FORMES CRISTALLINES D'UN COMPOSÉ INHIBITEUR DE KRAS G12C
  申请人：[en]NOVARTIS AG

  公开号：WO2022089604A1

  公开（公告）日：2022-05-05

  Provided are crystalline forms of a KRAS G12C inhibitor compound and to processes for their preparation. Furthermore, provided is pharmaceutical composition comprising said crystalline forms, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition can be used as a medicament, in particular for the treatment of cancer, and KRAS G12C-mutant cancer.
• [EN] THERAPEUTIC INDAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS D'INDAZOLE THÉRAPEUTIQUES ET MÉTHODES D'UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：[en]GENENTECH, INC.

  公开号：WO2023097195A1

  公开（公告）日：2023-06-01

  This disclosure relates to compounds and methods of using said compounds, as well as pharmaceutical compositions containing such compounds, for treating diseases and conditions mediated by TEAD, such as cancer.