8-methoxy-6-(7-(2-morpholinoethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one | 2403733-82-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物
• 英文名称: 8-methoxy-6-(7-(2-morpholinoethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
• 英文别名: 8-methoxy-6-[7-(2-morpholinoethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one；UA6B2TI4MO；8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
• CAS: 2403733-82-2
• 化学式: C₂₅H₂₇F₃N₄O₄
• 分子量: 504.509
• InChiKey: XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  68.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-bromo-8-methoxy-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium acetate 、 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 8-methoxy-6-(7-(2-morpholinoethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
  参考文献：
  名称：

  临床候选药物 GLPG3970 的发现：一种有效的选择性 SIK2/SIK3 双抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病

  摘要：

  盐诱导激酶 (SIK) SIK1、SIK2 和 SIK3 属于丝氨酸/苏氨酸激酶的腺苷单磷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 家族。 SIK 抑制代表了一种调节促炎和免疫调节途径的新治疗方法，具有治疗炎症性疾病的潜力。在此，我们描述了 GLPG3970 ( 32 ) 的鉴定，这是一种针对 SIK1 具有选择性的一流双重 SIK2/SIK3 抑制剂（SIK1 上的 IC 50为 282.8 nM，SIK2 上为 7.8 nM，SIK3 上为 3.8 nM）。我们概述了通过结构-活性关系提高 SIK1 选择性并改善 CYP 时间依赖性抑制特性所做的努力。 32在调节促炎细胞因子 TNFα 和免疫调节细胞因子 IL-10 方面的双重活性在体外人原代骨髓细胞和人全血中以及在体内用脂多糖刺激的小鼠中得到证实。化合物32在疾病相关小鼠药理学模型中显示出剂量依赖性活性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02246

文献信息

• Discovery of novel and selective SIK2 inhibitors by the application of AlphaFold structures and generative models
  作者：Wei Zhu、Xiaosong Liu、Qi Li、Feng Gao、Tingting Liu、Xiaojing Chen、Man Zhang、Alex Aliper、Feng Ren、Xiao Ding、Alex Zhavoronkov

  DOI：10.1016/j.bmc.2023.117414

  日期：2023.8

  Salt-inducible kinase 2 (SIK2) has been recognized as a potential target for anti-inflammation and anti-cancer therapy. In this paper, based on the binding pose of the reported compound (GLPG-3970, 3) with AlphaFold protein structure, a series of hinge cores were generated via AI-generative models (Chemistry42). After the molecular docking, synthesis, and biological evaluation, a hit molecule (7f) targeting

  盐诱导激酶 2 (SIK2) 已被认为是抗炎和抗癌治疗的潜在靶点。在本文中，基于所报道的化合物(GLPG-3970, 3 )与AlphaFold蛋白质结构的结合姿势，通过AI生成模型(Chemistry42)生成了一系列铰链核心。经过分子对接、合成和生物学评价，通过新型支架获得了靶向SIK2的命中分子（ 7f ）。进一步的 SAR 探索发现了与报道的抑制剂相比，化合物8 g具有更优异的抗 SIK2 效力。此外，8 g还表现出优于其他 AMPK 激酶的优异选择性、良好的体外 ADMET 特性和良好的细胞活性。这项工作为发现新型选择性激酶抑制剂提供了另一种方法。
• NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF DISEASES
  申请人：Galapagos NV

  公开号：EP3806853A1

  公开（公告）日：2021-04-21
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF DISEASES<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ASSOCIÉES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2019238424A1

  公开（公告）日：2019-12-19

  The present invention discloses compounds according to Formula I: wherein R1, R2a, X, Y, and Z are as defined herein. The present invention relates to compounds, methods for their production, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of treatment using the same, for the prophylaxis and/or treatment of inflammatory diseases, autoinflammatory diseases, autoimmune diseases, proliferative diseases, fibrotic diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformation, diseases involving impairment of bone turnover, diseases associated with hypersecretion of IL-6, diseases associated with hypersecretion of TNFα, interferons, IL-12 and/or IL-23, respiratory diseases, endocrine and/or metabolic diseases, cardiovascular diseases, dermatological diseases, and/or abnormal angiogenesis associated diseases by administering the compound of the invention.