4-chloro-1-(methoxymethyl)-2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine | 1346175-10-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 英文名称: 4-chloro-1-(methoxymethyl)-2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
• 英文别名: 4-chloro-1-(methoxymethyl)-2-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine
• CAS: 1346175-10-7
• 化学式: C₁₅H₁₃ClN₂O
• 分子量: 272.734
• InChiKey: UMKGECAHGYBHLJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.96
• 重原子数：
  19.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  27.05
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-1-(methoxymethyl)-2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine 在 盐酸 、 palladium diacetate 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 (3-(4-(4-fluorophenyl)-5-(2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)phenyl)methanamine
  参考文献：
  名称：

  具有刚性铰链结合基序的三取代咪唑可作为临床相关EGFR L858R / T790M和L858R / T790M / C797S突变体的一位数nM抑制剂：目标跳跃的一个例子

  摘要：

  非小细胞肺癌肿瘤的高基因组不稳定性导致对有前途的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性迅速发展。最近检测到的三重突变损害了金标准的第三代EGFR抑制剂的活性。我们通过p38αMAPK抑制剂模板的靶标跳跃方法制备了一组具有刚性7-氮杂吲哚铰链结合基序的三取代咪唑，作为EGFR抑制剂的新结构类。在对接，化合物制备，生物学测试和SAR解释的迭代方法的基础上，建立了稳健而灵活的合成路线。结果，我们报告了两种可逆抑制剂11d和11e具有临床挑战性的三重突变体L858R / T790M / C797S的IC 50值在低纳摩尔范围内。此外，我们开发了一种激酶组选择性的不可逆抑制剂45A具有IC 50为1nM的针对EGFR L858R / T790M双突变体的值。包括靶结合动力学和代谢稳定性数据。这些有效的突变EGFR抑制剂可作为开发结构新颖的EGFR探针，工具或候选物的基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00178
• 作为产物：
  描述：

  2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 在 sodium hydride 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 4-chloro-1-(methoxymethyl)-2-phenyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
  参考文献：
  名称：

  具有刚性铰链结合基序的三取代咪唑可作为临床相关EGFR L858R / T790M和L858R / T790M / C797S突变体的一位数nM抑制剂：目标跳跃的一个例子

  摘要：

  非小细胞肺癌肿瘤的高基因组不稳定性导致对有前途的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性迅速发展。最近检测到的三重突变损害了金标准的第三代EGFR抑制剂的活性。我们通过p38αMAPK抑制剂模板的靶标跳跃方法制备了一组具有刚性7-氮杂吲哚铰链结合基序的三取代咪唑，作为EGFR抑制剂的新结构类。在对接，化合物制备，生物学测试和SAR解释的迭代方法的基础上，建立了稳健而灵活的合成路线。结果，我们报告了两种可逆抑制剂11d和11e具有临床挑战性的三重突变体L858R / T790M / C797S的IC 50值在低纳摩尔范围内。此外，我们开发了一种激酶组选择性的不可逆抑制剂45A具有IC 50为1nM的针对EGFR L858R / T790M双突变体的值。包括靶结合动力学和代谢稳定性数据。这些有效的突变EGFR抑制剂可作为开发结构新颖的EGFR探针，工具或候选物的基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00178

文献信息

• Lung Cancer: EGFR Inhibitors with Low Nanomolar Activity against a Therapy-Resistant L858R/T790M/C797S Mutant
  作者：Marcel Günther、Michael Juchum、Gerhard Kelter、Heiner Fiebig、Stefan Laufer

  DOI：10.1002/anie.201603736

  日期：2016.8.26

  of non‐small‐cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors is made challenging by acquired resistance caused by somatic mutations. Third‐generation EGFR inhibitors have been designed to overcome resistance through covalent binding to the Cys 797 residue of the enzyme, and these inhibitors are effective against most clinically relevant EGFR mutants. However, the high

  由于表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂对非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗因体细胞突变引起的获得性耐药而具有挑战性。设计了第三代EGFR抑制剂，通过与酶的Cys 797残基共价结合来克服耐药性，这些抑制剂对大多数临床相关的EGFR突变体均有效。然而，这些新近的EGFR抑制剂对这种特殊相互作用的高度依赖性意味着Cys 797的额外突变导致不良的抑制活性，这导致最初反应的患者中的肿瘤复发。具有强大的非共价结合特性的新一代不可逆和可逆突变EGFR抑制剂被开发出来，
• Structural Basis for EGFR Mutant Inhibition by Trisubstituted Imidazole Inhibitors
  作者：David E. Heppner、Marcel Günther、Florian Wittlinger、Stefan A. Laufer、Michael J. Eck

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00200

  日期：2020.4.23

  growth factor receptor (EGFR) mutant non-small-cell lung cancer is a persistent challenge in cancer therapy. Previous studies of trisubstituted imidazole inhibitors led to the serendipitous discovery of inhibitors that target the drug resistant EGFR(L858R/T790M/C797S) mutant with nanomolar potencies in a reversible binding mechanism. To dissect the molecular basis for their activity, we determined the binding

  表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌中获得性耐药是癌症治疗中的持续挑战。先前对三取代咪唑抑制剂的研究导致偶然发现了以可逆结合机制靶向具有纳摩尔浓度的耐药性EGFR（L858R / T790M / C797S）突变体的抑制剂。为了剖析其活性的分子基础，我们通过X射线晶体学确定了几种与EGFR激酶结构域复合的三取代咪唑抑制剂的结合模式。这些结构表明，咪唑核心在“αC-螺旋析出”非活性状态下充当催化赖氨酸（K745）的H键受体。H键的选择性N-甲基化接受氮烧蚀抑制剂的效力，这证实了K745 H键在有效的作用，C797S变体的非共价抑制。这些研究的见识为开发针对非小细胞肺癌的靶向EGFR的下一代抑制剂提供了新的策略。
• The application of Stille cross-coupling reactions with multiple nitrogen containing heterocycles
  作者：Roland Selig、Dieter Schollmeyer、Wolfgang Albrecht、Stefan Laufer

  DOI：10.1016/j.tet.2011.09.053

  日期：2011.11

  pharmacologically relevant lead structures. A highly flexible synthetic procedure was developed, derived from investigations of the influence of the substrates, solvents, ligand systems, and side reactions.

  在文献中已广泛研究了取代的咪唑和嘌呤生物甾醇。我们努力将这些杂环核心结构结合到以前未知的与药理相关的前导结构的前体中，尤其是7-氮杂吲哚。通过研究底物，溶剂，配体系统和副反应的影响，开发了一种高度灵活的合成方法。
• [EN] INHIBITORS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR<br/>[FR] INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR DU FACTEUR DE CROISSANCE ÉPIDERMIQUE
  申请人：ORIC PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2023076849A1

  公开（公告）日：2023-05-04

  Disclosed herein are compounds of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that are inhibitors of inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR), including EGFR C797S mutants. Also disclosed herein are pharmaceutical compositions comprising the compounds of Formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. Further disclosed herein are methods of treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an amount of a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Formula (I)

  本文披露了公式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐，它们是表皮生长因子受体（EGFR）的抑制剂，包括EGFR C797S突变体的抑制剂。本文还披露了包含公式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的制药组合物。本文还披露了治疗需要的患者的癌症的方法，包括向患者投予公式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的剂量。公式（I）如下：