tert-butyl (S)-3-cyclohexyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate | 1620107-77-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl (S)-3-cyclohexyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate
• 英文别名: tert-butyl ((S)-3-cyclohexyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamate；tert-butyl N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate
• CAS: 1620107-77-8
• 化学式: C₁₇H₂₉NO₄
• 分子量: 311.422
• InChiKey: PZVDHXNLPMCHKS-SUMWQHHRSA-N

物化性质

• 沸点：
  431.0±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.080±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  67.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (S)-3-cyclohexyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate 在 一水合肼 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 3MeIndAc-D-Ala-Tyr(OCH2CCH)-Cha-EK
  参考文献：
  名称：

  免疫蛋白酶体抑制剂-阿霉素偶联物靶向多发性骨髓瘤细胞并在低剂量光子照射下释放阿霉素

  摘要：

  蛋白酶体抑制剂是治疗血液系统癌症的公认治疗剂，蒽环类药物如阿霉素也是如此。我们在这里提出了一种新的药物靶向方法，它将两种药物类别结合到一个分子中。多柔比星通过光可裂解接头与免疫蛋白酶体选择性抑制剂偶联，产生肽环氧基酮-多柔比星前药，该前药对免疫蛋白酶体保持选择性和活性。在细胞摄取和免疫蛋白酶体抑制后，多柔比星通过光照射从免疫蛋白酶体抑制剂中释放出来。多发性骨髓瘤细胞以这种方式受到双重打击：免疫蛋白酶体抑制和阿霉素诱导的毒性。我们的策略需要靶向细胞毒剂，

  DOI：

  10.1021/jacs.9b11969
• 作为产物：
  描述：

  (S)-tert-butyl 1-cyclohexyl-4-methyl-3-oxopent-4-en-2-ylcarbamate 在 叔丁基过氧化氢 、 sodium tetrahydroborate 、 bis(acetylacetonate)oxovanadium 、 cerium(III) chloride heptahydrate 、 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 甲醇 、 癸烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.67h， 生成 tert-butyl (S)-3-cyclohexyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxopropan-2-ylcarbamate
  参考文献：
  名称：

  人免疫蛋白酶体β1i或β5i特异性抑制剂的基于结构的设计

  摘要：

  哺乳动物基因组编码7个催化蛋白酶体亚基，分别是β1c，β2c，β5c（组装成20S组成的蛋白酶体核心颗粒），β1i，β2i，β5i（并入免疫蛋白酶体）和胸腺蛋白酶体特异性亚基β5t。在过去的几十年中，广泛的研究产生了许多有效的蛋白酶体抑制剂，包括目前临床上用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的化合物。有选择性靶向β1c/β1i，β2c/β2i或β5c/β5i组合的蛋白酶体抑制剂，但对于单个蛋白酶体活性真正选择性的配体却很少。在这项工作中，我们报道了在选择性和/或效能方面优于现有铅的细胞可渗透性β1i和β5i选择性抑制剂的开发。

  DOI：

  10.1021/jm500716s

文献信息

• Macrocyclic Immunoproteasome Inhibitors as a Potential Therapy for Alzheimer’s Disease
  作者：Min Jae Lee、Deepak Bhattarai、Hyeryung Jang、Ahreum Baek、In Jun Yeo、Seongsoo Lee、Zachary Miller、Sukyeong Lee、Jin Tae Hong、Dong-Eun Kim、Wooin Lee、Kyung Bo Kim

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00291

  日期：2021.8.12

  (iP)-targeting linear peptide epoxyketones improve cognitive function in mouse models of Alzheimer’s disease (AD) in a manner independent of amyloid β. However, these compounds’ clinical prospect for AD is limited due to potential issues, such as poor brain penetration and metabolic instability. Here, we report the development of iP-selective macrocyclic peptide epoxyketones prepared by a ring-closing

  此前，我们报道了免疫蛋白酶体（iP）靶向的线性肽环氧酮以独立于β淀粉样蛋白的方式改善阿尔茨海默病（AD）小鼠模型的认知功能。然而，由于大脑渗透性差和代谢不稳定等潜在问题，这些化合物治疗 AD 的临床前景受到限制。在这里，我们报道了 iP 选择性大环肽环氧酮的开发，该酮是通过连接在线性对应物的 P2 和 P3/P4 位置上的两个末端烯烃之间的闭环复分解反应制备的。我们发现，先导大环化合物 DB-60 ( 20 ) 能有效抑制 ABCB1 过表达细胞中 iP 的催化活性 (IC 50 : 105 nM)，并且具有优于其线性对应物的代谢稳定性。 DB-60 ( 20 ) 还降低了 Tg2576 小鼠的血清 IL-1α 水平并改善了认知缺陷。这些结果共同表明，大环肽环氧酮比其线性对应物具有改善的中枢神经系统药物特性，并且作为 AD 候选药物具有广阔的潜力。
• [EN] TRIPEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE TRIPEPTIDE ÉPOXY CÉTONE PROTÉASE
  申请人：ONYX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014152134A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  Provided herein are tripeptide epoxy ketone protease inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (X): and pharmaceutically acceptable salts and compositions including the same. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases including inflammation and neurodegenerative disease.

  本文提供了三肽环氧酮蛋白酶抑制剂，它们的制备方法，相关的药物组合物，以及使用它们的方法。例如，本文提供了式（X）的化合物：以及包括它们的药物可接受的盐和组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗炎症和神经退行性疾病等疾病。
• TRIPEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS
  申请人：Onyx Therapeutics, Inc.

  公开号：US20140336106A1

  公开（公告）日：2014-11-13

  Provided herein are tripeptide epoxy ketone protease inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (X): and pharmaceutically acceptable salts and compositions including the same. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases including inflammation and neurodegenerative disease.

  本文提供了三肽环氧酮蛋白酶抑制剂及其制备方法、相关药物组合物和使用方法。例如，本文提供了式（X）的化合物及其药物可接受的盐和组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗包括炎症和神经退行性疾病在内的疾病。
• Tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
  申请人：Onyx Therapeutics, Inc.

  公开号：US09434761B2

  公开（公告）日：2016-09-06

  Provided herein are tripeptide epoxy ketone protease inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (X): and pharmaceutically acceptable salts and compositions including the same. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of diseases including inflammation and neurodegenerative disease.

  本文提供了三肽环氧酮蛋白酶抑制剂，其制备方法，相关药物组合物及其使用方法。例如，本文提供了X式化合物及其药学上可接受的盐和组合物。本文提供的化合物和组合物可用于治疗炎症和神经退行性疾病等疾病。
• LMP2 Inhibitors as a Potential Treatment for Alzheimer’s Disease
  作者：Deepak Bhattarai、Min Jae Lee、Ahruem Baek、In Jun Yeo、Zachary Miller、Yu Mi Baek、Sukyeong Lee、Dong-Eun Kim、Jin Tae Hong、Kyung Bo Kim

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00416

  日期：2020.4.9

  The immunoproteasome (iP), an inducible proteasome variant harboring three immunosubunits, low molecular mass polypeptide-2 (LMP2), multicatalytic endopeptidase complex subunit-1, and low molecular mass polypeptide-7 (LMP7), is involved in multiple facets of inflammatory responses. We recently reported that YU102, a dual inhibitor of the iP subunit LMP2 and the constitutive proteasome catalytic subunit beta 1, ameliorates cognitive impairments in mouse models of Alzheimer's disease (AD) independently of amyloid deposits. To investigate whether inhibition of LMP2 is sufficient to improve the cognitive functions of AD mice, here we prepared 37 YU102 analogues and identified a potent LMP2 inhibitor DB-310 (28) (IC50: 80.6 nM) with improved selectivity and permeability in cells overexpressing ABCB1 transporters. We show that DB-310 induces suppression of IL-1 alpha production in microglia cells and improves cognitive functions in the Tg2576 transgenic mouse model of AD. This study supports that inhibition of LMP2 is a promising therapeutic strategy for treatment of AD.