4-氨基-1-[(2R,3E,4S,5R)-3-(氟亚甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮 | 130306-02-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 4-氨基-1-[(2R,3E,4S,5R)-3-(氟亚甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮
• 中文别名: 替扎西他滨
• 英文名称: (E)-2'-(fluoromethylene)-2'-deoxycytidine
• 英文别名: (E)-2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine；tezacitabine；(E)-2'-deoxy-2'-fluoromethylidenecytidine；(E)-2'-fluoromethylene-2'-deoxycytidine；2'-deoxy-(E)-2'-fluoromethylenecytidine；E-2'-DEOXY-2'-FLUOROMETHYLIDENECYTIDINE；4-amino-1-[(2R,3E,4S,5R)-3-(fluoromethylidene)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one
• CAS: 130306-02-4
• 化学式: C₁₀H₁₂FN₃O₄
• 分子量: 257.221
• InChiKey: GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N

物化性质

• 沸点：
  512.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.71±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：200 mg/mL（777.54 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.3
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  2-8°C，密封保存，置于干燥处

制备方法与用途

生物活性

Tezacitabine 是一种具有细胞生长抑制和细胞毒性的抗代谢药物，是一种核苷类似物。它不可逆地抑制核糖核苷酸还原酶 (ribonucleotide reductase)，并干扰 DNA 复制和修复。此外，Tezacitabine 有效诱导细胞凋亡（apoptotic），可用于白血病和实体瘤的研究。

靶点

Ribonucleotide reductase

体外研究

在不同浓度 (0.01-10 µM) 和孵育时间 (24 小时) 下，Tezacitabine 处理 CCRF-SB、KG-1、Jurkat、COLO-205、MCF-7 和 PC-3 细胞后：

• 诱导了 G1 和 S 期细胞周期的漏斗阻滞。
• 浓度依赖性地通过 caspase 3/7 路径诱导细胞凋亡死亡。
• 表现出强烈的细胞生长抑制和细胞毒性作用，不仅表现为凋亡，还引起蛋白质代谢的变化。

细胞周期分析

指标	值
细胞系	CCRF-SB, KG-1, Jurkat, COLO-205, MCF-7 和 PC-3 细胞
浓度	0.01 µM、0.1 µM、1.0 µM 和 10 µM
孵育时间	24 小时
结果	高于 10 nM 浓度诱导 G1 期漏斗阻滞，低浓度诱导 S 期漏斗阻滞。

细胞凋亡分析

指标	值
细胞系	CCRF-SB, KG-1, Jurkat, COLO-205, MCF-7 和 PC-3 细胞
浓度	0.01 µM、0.1 µM、1.0 µM 和 10 µM
孵育时间	24 小时
结果	浓度依赖性地通过 caspase 3/7 路径诱导细胞凋亡死亡。

体内研究

在小鼠中，Tezacitabine (100 mg/kg，腹腔注射，每日给药，连续 14 天) 治疗能抑制 HCT 116 癌症异种移植模型中的肿瘤生长。

指标	值
动物模型	7-9 周龄雌性裸鼠，注射 HCT 116 细胞
用药剂量	100 mg/kg
给药方式和时间	腹腔注射；每日给药；连续 14 天
结果	抑制 HCT 116 癌症异种移植模型中的肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-氨基-1-[(2R,3E,4S,5R)-3-(氟亚甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮 在 N,N-二甲基甲酰胺 草酰氯 、 水 、 三乙基碳酸氢铵缓冲液 作用下， 以 磷酸三甲酯 为溶剂， 反应 5.67h， 生成 (E)-2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine 5'-ethylenediphosphonate
  参考文献：
  名称：

  Nucleotide mimics and their prodrugs

  摘要：

  本发明涉及核苷二磷酸模拟物和核苷三磷酸模拟物，其中包含二磷酸或三磷酸基团模拟物，以及可选的糖修饰和/或碱基修饰。本发明的核苷酸模拟物，以药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药物配方的形式，可用作抗病毒、抗微生物和抗癌剂。本发明提供了一种治疗病毒感染、微生物感染和增生性疾病的方法。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，可选地与其他药理活性剂结合。

  公开号：

  US20040059104A1
• 作为产物：
  描述：

  1-[(6aR,8R,9E,9aS)-9-[fluoro(tributylstannyl)methylidene]-2,2,4,4-tetra(propan-2-yl)-6a,9a-dihydro-6H-furo[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-yl]-4-aminopyrimidin-2-one 在 potassium fluoride 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 以29.8%的产率得到4-氨基-1-[(2R,3E,4S,5R)-3-(氟亚甲基)-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] EFFICIENT NUCLEOTIDE SYNTHESIS
  [FR] SYNTHESE EFFICACE DE NUCLEOTIDES

  摘要：

  公开号：

  WO2005049563A3

文献信息

• Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of Raf kinase
  申请人：——

  公开号：US20040122237A1

  公开（公告）日：2004-06-24

  New substituted benz-azole compounds, compositions and methods of inhibition of Raf kinase activity in a human or animal subject are provided. The new compounds compositions may be used either alone or in combination with at least one additional agent for the treatment of a Raf kinase mediated disorder, such as cancer.

  提供了新的替代苯唑化合物、组合物和抑制人类或动物主体中Raf激酶活性的方法。这些新化合物组合物可以单独使用，也可以与至少一种额外药物结合，用于治疗由Raf激酶介导的疾病，如癌症。
• INDOLINONE ANALOGUES
  申请人：ENGELHARDT Harald

  公开号：US20140296229A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  The present invention encompasses compounds of general formula (I) wherein the groups R 1 to R 4 , A 1 and A 2 have the meanings given in the claims and in the specification. The compounds of the invention are suitable for the treatment of diseases characterized by excessive or abnormal cell proliferation pharmaceutical preparations containing such compounds and their uses as a medicament.

  本发明涵盖了一般式（I）的化合物， 其中基团R1至R4，A1和A2具有权利要求和说明书中给定的含义。本发明的化合物适用于治疗以细胞过度或异常增殖为特征的疾病，包括含有这些化合物的药物制剂以及它们作为药物的用途。
• 2-Amino-quinazolin-5-ones
  申请人：Bellamacina R. Cornelia

  公开号：US20070027150A1

  公开（公告）日：2007-02-01

  2-Amino-quinazolin-5-one compounds, stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, and prodrugs thereof; compositions that include a pharmaceutically acceptable carrier and one or more of the 2-amino-quinazolin-5-one compounds, either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent. Methods of using the 2-amino-quinazolin-5-one compounds, either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent, in the prophylaxis or treatment of cell proliferative diseases.

  2-氨基喹唑啉-5-酮化合物，立体异构体，互变异构体，药学上可接受的盐及其前药；包括药学上可接受的载体和一种或多种2-氨基喹唑啉-5-酮化合物的组合物，可以单独使用或与至少一种额外治疗剂结合使用。使用2-氨基喹唑啉-5-酮化合物的方法，可以单独使用或与至少一种额外治疗剂结合使用，用于预防或治疗细胞增殖性疾病。
• [EN] PROTEIN KINASE INHIBITORS AND USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE ET LEUR UTILISATION
  申请人：MERCK SERONO SA

  公开号：WO2009108670A1

  公开（公告）日：2009-09-03

  Disclosed are benzonaphthyridinyl derivative compounds and analogs thereof, pharmaceutical compositions comprising such compounds and processes for preparing the same. The compounds are useful in the treatment of diseases amenable to kinase signal transduction inhibition, regulation or modulation.

  揭示了苯并萘啶衍生物化合物及其类似物，包括含有这些化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。这些化合物在治疗对激酶信号传导抑制、调节或调控敏感的疾病中很有用。
• [EN] 4-PYRAZOLYL-N-ARYLPYRIMIDIN-2-AMINES AND 4-PYRAZOLYL-N-HETEROARYLPYRIMIDIN-2-AMINES AS JANUS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] 4-PYRAZOLYL-N-ARYLPYRIMIDIN-2-AMINES ET 4-PYRAZOLYL-N-HÉTÉROARYLPYRIMIDIN-2-AMINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE JANUS KINASE
  申请人：INCYTE CORP

  公开号：WO2009064835A1

  公开（公告）日：2009-05-22

  The present invention provides substituted bicyclic heteroaryl compounds, 5 including, for example, 4-pyrazoIyI-N-arylpyrirnidin-2-arnines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyτimidin-2-amines that modulate the activity of kinases and are useful in the treatment of diseases related to activity of kinases including, for example, immune-related diseases, skin disorders, myeloid proliferative disorders, cancer, and other diseases.formule :(1)

  本发明提供了取代的双环杂环芳基化合物，包括例如4-吡唑基-N-芳基吡啶-2-胺和4-吡唑基-N-杂环芳基嘧啶-2-胺，这些化合物调节激酶的活性，在治疗与激酶活性相关的疾病方面具有用处，例如免疫相关疾病、皮肤疾病、髓细胞增生性疾病、癌症和其他疾病。公式：(1)