methyl (2S)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate | 3350-14-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (2S)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate
• CAS: 3350-14-9
• 化学式: C₁₈H₂₆N₂O₆
• 分子量: 366.414
• InChiKey: WAMAGORMIGPKTP-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 熔点：
  67-68 °C
• 沸点：
  524.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.160±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (2S)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以78%的产率得到(2S)-2-氨基-4-[(叔丁氧羰基)氨基]丁酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  An Assessment of the Mechanistic Differences Between Two Integrin α₄β₁Inhibitors, the Monoclonal Antibody TA-2 and the Small Molecule BIO5192, in Rat Experimental Autoimmune Encephalomyelitis

  摘要：

  整合素α4β1通过调节淋巴细胞向炎症组织的迁移，在炎症过程中发挥着重要作用。在这里，我们评估了两种α4β1抑制剂的生化、药理和药效学特性，以及它们在多发性硬化症模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中的疗效、抗大鼠 α4 单克隆抗体 TA-2 和小分子抑制剂 BIO5192 [2( S )-{[1-(3,5- 二氯苯磺酰基)-吡咯烷-2( S )- 甲酰基]-氨基}-4-[4-甲基-2( S )-(甲基-{2-[4-(3-邻甲苯基脲基)-苯基]-乙酰基}-氨基)-戊酰氨基]-丁酸]。TA-2 已在大鼠体内进行了广泛研究，为评估功能提供了基准。BIO5192 是一种高选择性、强效（K D <10 pM）的 α4β1 抑制剂。两种抑制剂的给药方案均已确定，可在研究期间提供充分的受体占用。两种抑制剂都能诱导白细胞增多，这种效应被用作活性的药效学标志，而且在EAE模型中都有疗效。用TA-2治疗会导致细胞表面的α4整合素表达减少，这是α4整合素/TA-2复合物内化的结果。相比之下，BIO5192 对细胞表面的 α4β1 没有调节作用。我们对 BIO5192 的研究结果表明，α4β7 在该模型中不起作用，阻断α4β1/配体之间的相互作用而不进行下调足以对大鼠 EAE 产生疗效。BIO5192 具有高度选择性，能与四种受试物种中四种的 α4β1 高度亲和地结合。这些研究表明，BIO5192 是一种新型、强效、选择性的 α4β1 整合素抑制剂，它将成为评估 α4β1 生物学特性的重要试剂，并可能为治疗人类炎症性疾病提供一种新疗法。

  DOI：

  10.1124/jpet.102.047332
• 作为产物：
  描述：

  N-alpha-苄氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸 在 氯化亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 methyl (2S)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate
  参考文献：
  名称：

  An Assessment of the Mechanistic Differences Between Two Integrin α₄β₁Inhibitors, the Monoclonal Antibody TA-2 and the Small Molecule BIO5192, in Rat Experimental Autoimmune Encephalomyelitis

  摘要：

  整合素α4β1通过调节淋巴细胞向炎症组织的迁移，在炎症过程中发挥着重要作用。在这里，我们评估了两种α4β1抑制剂的生化、药理和药效学特性，以及它们在多发性硬化症模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中的疗效、抗大鼠 α4 单克隆抗体 TA-2 和小分子抑制剂 BIO5192 [2( S )-{[1-(3,5- 二氯苯磺酰基)-吡咯烷-2( S )- 甲酰基]-氨基}-4-[4-甲基-2( S )-(甲基-{2-[4-(3-邻甲苯基脲基)-苯基]-乙酰基}-氨基)-戊酰氨基]-丁酸]。TA-2 已在大鼠体内进行了广泛研究，为评估功能提供了基准。BIO5192 是一种高选择性、强效（K D <10 pM）的 α4β1 抑制剂。两种抑制剂的给药方案均已确定，可在研究期间提供充分的受体占用。两种抑制剂都能诱导白细胞增多，这种效应被用作活性的药效学标志，而且在EAE模型中都有疗效。用TA-2治疗会导致细胞表面的α4整合素表达减少，这是α4整合素/TA-2复合物内化的结果。相比之下，BIO5192 对细胞表面的 α4β1 没有调节作用。我们对 BIO5192 的研究结果表明，α4β7 在该模型中不起作用，阻断α4β1/配体之间的相互作用而不进行下调足以对大鼠 EAE 产生疗效。BIO5192 具有高度选择性，能与四种受试物种中四种的 α4β1 高度亲和地结合。这些研究表明，BIO5192 是一种新型、强效、选择性的 α4β1 整合素抑制剂，它将成为评估 α4β1 生物学特性的重要试剂，并可能为治疗人类炎症性疾病提供一种新疗法。

  DOI：

  10.1124/jpet.102.047332

文献信息

• Cell adhesion inhibitors
  申请人：Lee Wen-Cherng

  公开号：US20070066533A1

  公开（公告）日：2007-03-22

  Cell adhesion inhibitors can interact with VLA-4 molecules and inhibits VLA-4 dependent cell adhesion. An inhibitor including a polyethylene glycol moiety can have advantageous pharmaceutical properties.

  细胞粘附抑制剂可以与VLA-4分子相互作用，从而抑制VLA-4依赖的细胞粘附。包括聚乙二醇基团的抑制剂可以具有优越的药物特性。
• Synthesen in der Polymyxin-Reihe 9. Mitteilung. Synthese von Polymyxin B₁
  作者：K. Vogler、R. O. Studer、P. Lanz、W. Lergier、E. Böhni

  DOI：10.1002/hlca.19650480523

  日期：——

  AbstractThe synthesis of the cycloheptapeptide 7α (Fig. 4) containing the α,γ‐diaminobutyric acid residues only in the L form, and its cristallization as pentaphosphate are reported. This latter substance proved to be in all respects identical with the cristalline penta‐ phosphate of natural polymyxine B1.
• Modification of receptor selectivity and functional activity of cyclic cholecystokinin analogues
  作者：Muriel Amblard、Marc Rodriguez、Marie-Françoise Lignon、Marie-Christine Galas、Nicole Bernad、André Aumelas、Jean Martinez

  DOI：10.1016/s0223-5234(98)80006-8

  日期：1998.3

  We reported earlier on the synthesis and biological activity at the CCK-B receptor of cyclized derivatives of CCK. These peptides, in which the positions 28 and 31 were replaced by lysine residues, were bridged by a succinyl moiety. To determine the importance Of the nature and size of the cyclic structure, cyclic analogues were synthesized in which: (i) the lysine residues were replaced by ornithine and diaminobutyric acid and (ii) the succinic moiety was replaced by a malonic, adipic and glutaric moiety. They were tested for their ability to inhibit the specific binding of I-125-BH-CCK-8 to CCK receptors in rat pancreatic acini and guinea pig brain membranes. They were also evaluated for their ability to stimulate amylase secretion from rat pancreatic acini. The potency and selectivity of these analogues were compared with those obtained with CCK-4 and compound JMV320, a potent and selective CCK-B receptor ligand synthesized earlier in our laboratory. (C) Elsevier, Paris.
• US7196112B2
  申请人：——

  公开号：US7196112B2

  公开（公告）日：2007-03-27
• An Assessment of the Mechanistic Differences Between Two Integrin α₄β₁Inhibitors, the Monoclonal Antibody TA-2 and the Small Molecule BIO5192, in Rat Experimental Autoimmune Encephalomyelitis
  作者：D. R. Leone、K. Giza、A. Gill、B. M. Dolinski、W. Yang、S. Perper、D. M. Scott、W.-C. Lee、M. Cornebise、K. Wortham、C. Nickerson-Nutter、L. L. Chen、D. LePage、J. C. Spell、E. T. Whalley、R. C. Petter、S. P. Adams、R. R. Lobb、R. B. Pepinsky

  DOI：10.1124/jpet.102.047332

  日期：2003.6

  Integrin α4β1 plays an important role in inflammatory processes by regulating the migration of lymphocytes into inflamed tissues. Here we evaluated the biochemical, pharmacological, and pharmacodynamic properties and efficacy in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a model of multiple sclerosis, of two types of α4β1 inhibitors, the anti-rat α4 monoclonal antibody TA-2 and the small molecule inhibitor BIO5192 [2( S )-[1-(3,5-dichloro-benzenesulfonyl)-pyrrolidine-2( S )-carbonyl]-amino}-4-[4-methyl-2( S )-(methyl-2-[4-(3- o -tolyl-ureido)-phenyl]-acetyl}-amino)-pentanoylamino]-butyric acid]. TA-2 has been extensively studied in rats and provides a benchmark for assessing function. BIO5192 is a highly selective and potent ( K D of <10 pM) inhibitor of α4β1. Dosing regimens were identified for both inhibitors, which provided full receptor occupancy during the duration of the study. Both inhibitors induced leukocytosis, an effect that was used as a pharmacodynamic marker of activity, and both were efficacious in the EAE model. Treatment with TA-2 caused a decrease in α4 integrin expression on the cell surface, which resulted from internalization of α4 integrin/TA-2 complexes. In contrast, BIO5192 did not modulate cell surface α4β1. Our results with BIO5192 indicate that α4β7 does not play a role in this model and that blockade of α4β1/ligand interactions without down-modulation is sufficient for efficacy in rat EAE. BIO5192 is highly selective and binds with high affinity to α4β1 from four of four species tested. These studies demonstrate that BIO5192, a novel, potent, and selective inhibitor of α4β1 integrin, will be a valuable reagent for assessing α4β1 biology and may provide a new therapeutic for treatment of human inflammatory diseases.

  整合素α4β1通过调节淋巴细胞向炎症组织的迁移，在炎症过程中发挥着重要作用。在这里，我们评估了两种α4β1抑制剂的生化、药理和药效学特性，以及它们在多发性硬化症模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中的疗效、抗大鼠 α4 单克隆抗体 TA-2 和小分子抑制剂 BIO5192 [2( S )-[1-(3,5- 二氯苯磺酰基)-吡咯烷-2( S )- 甲酰基]-氨基}-4-[4-甲基-2( S )-(甲基-2-[4-(3-邻甲苯基脲基)-苯基]-乙酰基}-氨基)-戊酰氨基]-丁酸]。TA-2 已在大鼠体内进行了广泛研究，为评估功能提供了基准。BIO5192 是一种高选择性、强效（K D <10 pM）的 α4β1 抑制剂。两种抑制剂的给药方案均已确定，可在研究期间提供充分的受体占用。两种抑制剂都能诱导白细胞增多，这种效应被用作活性的药效学标志，而且在EAE模型中都有疗效。用TA-2治疗会导致细胞表面的α4整合素表达减少，这是α4整合素/TA-2复合物内化的结果。相比之下，BIO5192 对细胞表面的 α4β1 没有调节作用。我们对 BIO5192 的研究结果表明，α4β7 在该模型中不起作用，阻断α4β1/配体之间的相互作用而不进行下调足以对大鼠 EAE 产生疗效。BIO5192 具有高度选择性，能与四种受试物种中四种的 α4β1 高度亲和地结合。这些研究表明，BIO5192 是一种新型、强效、选择性的 α4β1 整合素抑制剂，它将成为评估 α4β1 生物学特性的重要试剂，并可能为治疗人类炎症性疾病提供一种新疗法。