benzyl (2S)-2-[[2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(3,4-difluorophenyl)butanoyl]amino]propanoate | 150881-50-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: benzyl (2S)-2-[[2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(3,4-difluorophenyl)butanoyl]amino]propanoate
• CAS: 150881-50-8
• 化学式: C₂₃H₂₅F₂NO₄S
• 分子量: 449.519
• InChiKey: IROUSIVZCFBXKC-HVEKOLDVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  97.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  benzyl (2S)-2-[[2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(3,4-difluorophenyl)butanoyl]amino]propanoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 以70%的产率得到(2S)-2-[[3-(3,4-difluorophenyl)-2-(sulfanylmethyl)butanoyl]amino]propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  中性内肽酶和血管紧张素转化酶的新型双重抑制剂：合理的设计，生物利用度和实验性高血压的药理反应。

  摘要：

  在心血管疾病的治疗中，将由血管紧张素转换酶（ACE）引起的抑制血管紧张素II形成所产生的降压作用与由于保护血管内皮细胞而引起的利尿和利钠反应相关联可能具有治疗意义。上皮中性内肽酶（NEP）失活导致内源性心钠素（ANP）。但是，对该假设的研究需要一种能够共同抑制ACE和NEP的口服活性化合物。因此，基于两种酶的活性位点的特征，它们属于同一个锌金属肽酶家族，并根据其最有效和选择性的抑制剂的结构，通过合理的方法设计了双重抑制剂。由于NEP和ACE都包含较大的S'1-S' 选择能够容纳芳族残基的2个域，将环状ACE抑制剂3-（巯基甲基）-3,4,5,6-四氢-2-氧代-1H-1-苯并佐辛-1-酸丁酸作为模板。在有效的NEP抑制剂N- [2-（巯基甲基）-3-苯基丙酰基] -L-酪氨酸的苄基部分引入了各种脂肪族限制基团（IC50 NEP = 2 nM，IC50 ACE = 25 nM），以改善计算出

  DOI：

  10.1021/jm00034a005
• 作为产物：
  描述：

  Ethyl 3-(3,4-difluorophenyl)-2-methylidenebutanoate 在 sodium hydroxide 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 benzyl (2S)-2-[[2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(3,4-difluorophenyl)butanoyl]amino]propanoate
  参考文献：
  名称：

  中性内肽酶和血管紧张素转化酶的新型双重抑制剂：合理的设计，生物利用度和实验性高血压的药理反应。

  摘要：

  在心血管疾病的治疗中，将由血管紧张素转换酶（ACE）引起的抑制血管紧张素II形成所产生的降压作用与由于保护血管内皮细胞而引起的利尿和利钠反应相关联可能具有治疗意义。上皮中性内肽酶（NEP）失活导致内源性心钠素（ANP）。但是，对该假设的研究需要一种能够共同抑制ACE和NEP的口服活性化合物。因此，基于两种酶的活性位点的特征，它们属于同一个锌金属肽酶家族，并根据其最有效和选择性的抑制剂的结构，通过合理的方法设计了双重抑制剂。由于NEP和ACE都包含较大的S'1-S' 选择能够容纳芳族残基的2个域，将环状ACE抑制剂3-（巯基甲基）-3,4,5,6-四氢-2-氧代-1H-1-苯并佐辛-1-酸丁酸作为模板。在有效的NEP抑制剂N- [2-（巯基甲基）-3-苯基丙酰基] -L-酪氨酸的苄基部分引入了各种脂肪族限制基团（IC50 NEP = 2 nM，IC50 ACE = 25 nM），以改善计算出

  DOI：

  10.1021/jm00034a005

文献信息

• N-(mercaptoacyl)amino acids, methods of their preparation and therapeutic use, and pharmaceutical compositions containing them
  申请人：INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM)

  公开号：EP0539848A1

  公开（公告）日：1993-05-05

  The present invention is directed to a compound of the formula (I) wherein    R represents a hydrogen atom or an acyl, aroyl or cycloalkylcarbonyl radical or a residue of formula    R₁ represents an alkyl radical;    R₂ represents an aryl or heteroaryl radical, or R₁ represents an alkylene chain attached to a carbon atom in an ortho position of the R₂ aryl or heteroaryl radical relative to a carbon of the R₂ aryl or heteroaryl radical linked to the propanoyl moiety;    R₃ represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, alkoxy or aryloxy radical; and    R' represents a hydrogen atom or an alkyl, aralkyl, acyl or aroyl radical;    and the pharmaceutically acceptable salts thereof. The invention is also directed to the preparation of these compounds, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods for their pharmaceutical use.

  本发明涉及一种式（I）的化合物，其中： R代表氢原子或酰基、芳酰基或环烷基羰基基团，或者是式中的残基 R₁代表烷基基团； R₂代表芳基或杂芳基基团，或者R₁代表连接到R₂芳基或杂芳基相对于连接到丙酰基基团的R₂芳基或杂芳基的碳原子的烷基链； R₃代表氢原子或烷基、芳基、烷氧基或芳氧基基团； R'代表氢原子或烷基、芳基烷基、酰基或芳酰基基团； 以及其药学上可接受的盐。本发明还涉及这些化合物的制备、包含这些化合物的制药组合物以及它们的制药用途的方法。
• N-(MERCAPTOACYL)AMINO ACIDS, METHODS OF THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
  申请人：INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM)

  公开号：EP0609310B1

  公开（公告）日：1998-07-29
• US5591891A
  申请人：——

  公开号：US5591891A

  公开（公告）日：1997-01-07
• US5801274A
  申请人：——

  公开号：US5801274A

  公开（公告）日：1998-09-01
• [EN] S-LIPOPHILIC ALIPHATIC CARBONYL [N-MERCAPTOACYL-(AMINO ACID OR PEPTIDE)] COMPOUNDS AS ANTIHYPERTENSIVE AGENTS<br/>[FR] COMPOSES S-CARBONYLE ALIPHATIQUE LIPOPHILE [N-MERCAPTOACYL(ACIDE AMINE OU PEPTIDE)] UTILISES COMME ANTIHYPERTENSEURS
  申请人：INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM)

  公开号：WO1994017036A1

  公开（公告）日：1994-08-04

  (EN) The present invention is directed to an S-lipophilic aliphatic carbonyl [N-mercaptoacyl(amino acid or peptide)] compound of formula (I) or formula (II) wherein R is a lipophilic aliphatic carbonyl radical; R1 is aryl or heteroaryl; R2 is alkyl or alkylene attached to the (a) moiety and R1; R3 is hydrogen, alkyl, aryl, alkoxy or aryloxy; R4 and R5 are independently hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, alkyloxymethyl or aralkyloxy; A1 and A2 are independently hydrogen, alkyl, or toghether with -CH-R4 or -CH-R5, respectively, form phenyl, or alkylene which together with -CH-R4 or -CH-R5, respectively, form benzocycloalkyl; R6 is hydrogen or alkyl; R7 is cycloalkyl, aralkyl or aryloxymethyl or alkoxymethyl, or R6 and R7 and the carbon and nitrogen atoms through which R6 and R7 are attached taken together form heterocyclyl; and R' is hydrogen, alkyl, aralkyl, cycloalkyl, lower alkyl or palmitoyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; that, at very low concentrations inhibits NEP and/or ACE, and is useful in treating hypertension; preferably by inhibiting both ACE and NEP. The invention is directed also to the preparation of the compound, pharmaceutical compositions containing it, and methods for its pharmaceutical use.(FR) La présente invention concerne des composés S-carbonyle aliphatique lipophile [N-mercaptoacyl(acide aminé ou peptide)] de la formule (I) ou de la formule (II). Dans ces formules, R est un groupe carbonyle aliphatique lipophile; R1 est un aryle ou un hétéroaryle; R2 est un alkyle ou un alkylène fixé au groupe (a) et à R1; R3 est un hydrogène, un alkyle, un aryle, un alcoxy ou un aryloxy; R4 et R5 sont, d'une manière indépendante, hydrogène, un alkyle, un aryle, un aralkyle, un alcoxy, un alkyloxyméthyle ou un aralkyloxy; A1 et A2 sont, d'une manière indépendante, hydrogène, un alkyle, ou ils forment, respectivement avec -CH-R4 ou -CH-R5, des groupes phényle ou alkylène qui forment, respectivement avec -CH-R4 ou -CH-R5, un benzocycloalkyle; R6 est hydrogène ou un alkyle; R7 est un cycloalkyle, un aralkyle ou un aryloxyméthyle ou un alcoxyméthyle, ou R6 et R7 forment ensemble un groupe hétérocyclique avec les atomes de carbone et d'azote auxquels R6 et R7 sont fixés; et R' est hydrogène, un alkyle, un aralkyle, un cycloalkyle-alkyle inférieur, ou un palmitoyle. L'invention concerne également les sels de ces composés acceptables sur le plan pharmaceutique. A très faible concentration, ces composés inhibent l'endopeptidase neutre (NEP) et/ou la peptidyldipeptidase A (ACE) et ils sont utiles pour le traitement de l'hypertension, de préférence par inhibition simultanée de l'ACE et de la NEP. L'invention concerne également la préparation de ces composés, des compositions pharmaceutiques les contenant et des méthodes d'utilisation de ces composés en pharmacie.