Optimization of 1,4-bis(arylsulfonamido)naphthalene-N,N'-diacetic acids as inhibitors of Keap1-Nrf2 protein-protein interaction to suppress neuroinflammation
作者:Dhulfiqar Ali Abed、Sumi Lee、Xia Wen、Ahmed R. Ali、Vaibhav Mangipudy、Lauren M. Aleksunes、Longqin Hu
DOI:10.1016/j.bmc.2021.116300
日期:2021.8
(Keap1) and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is recognized as a promising target for the prevention and treatment of oxidative stress-related inflammatory diseases. Herein, a series of novel 1,4-bis(arylsulfonamido)naphthalene-N,N'-diacetic acid analogs (7p-t and 8c) were designed to further explore the structure–activity relationships of the series. Their activities were measured first
kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (Keap1) 和核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 之间的蛋白质相互作用 (PPI) 被认为是预防和治疗氧化应激相关炎症性疾病的有希望的靶点. 在此,设计了一系列新型 1,4-双(芳基磺酰胺)萘-N,N'-二乙酸类似物(7p-t和8c),以进一步探索该系列的构效关系。首先用荧光偏振 (FP) 测定法测量它们的活性,然后使用更灵敏的时间分辨荧光能量转移 (TR-FRET) 测定法进一步评估更有效的化合物,证明 IC 50值在 7.2 和 31.3 nM 之间。在细胞毒性研究中,萘衍生物对人 HepG2-C8 和小鼠脑 BV-2 小胶质细胞没有显示出明显的毒性。其中,含有含氧稠环的化合物7q可显着刺激细胞 Nrf2 信号通路,包括激活抗氧化反应元件 (ARE) 控制的 Nrf2 靶基因和蛋白质的表达。更重要的是,7q抑制了脂多糖 (LPS) 攻击的