2-{4-[1-[(2S)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-2-yl]-(1S)-hydroxymethyl]-3-isobutylpyridin-2-yloxy}acetamide | 821795-46-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: 2-{4-[1-[(2S)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-2-yl]-(1S)-hydroxymethyl]-3-isobutylpyridin-2-yloxy}acetamide
• 英文别名: tert-butyl (2S)-2-[(S)-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)-3-(2-methylpropyl)pyridin-4-yl]-hydroxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 821795-46-4
• 化学式: C₂₁H₃₃N₃O₅
• 分子量: 407.51
• InChiKey: PHYYFTUXVMXFCI-WMZOPIPTSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-{4-[1-[(2S)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-2-yl]-(1S)-hydroxymethyl]-3-isobutylpyridin-2-yloxy}acetamide 在 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.08h， 生成 2-{3-isobutyl-4-[(2S)-pyrrolidine-2-carbonyl]pyridin-2-yloxy}acetamide trifluoroacetic acid salt
  参考文献：
  名称：

  基于吡啶支架的PLG三肽模拟物的设计，合成和评估。

  摘要：

  2,3,4-取代的吡啶衍生物已被鉴定为潜在的三肽模拟支架。支架的设计基于与天然三肽的构象和静电比较。该支架已用于Pro-Leu-Gly-NH2（PLG）模拟物的合成中。吡啶环的2位，3位和4位上的不同取代基分别通过Boc保护的氨基醛的芳族亲核取代反应，“卤素跳舞”反应和Grignard偶联引入。合成路线包括八个步骤，并以20％的总收率提供模拟物。使用基于细胞的分析（R-SAT分析）评估了基于吡啶的PLG模拟物增强多巴胺激动剂N-丙基阿扑吗啡（NPA）对人D2受体的最大响应的能力。发现该模拟物的剂量-响应曲线表现出下降阶段，类似于PLG。此外，模拟物比PLG更有效地增强了NPA反应。发现在10 nM浓度下最大响应为146％，而在相同浓度下PLG的最大响应为115％。有趣的是，通过分子建模的构象分析表明，吡啶模拟物不能采用II型β-转角构象，该构象以前曾被认为是PLG的生物活性构象。

  DOI：

  10.1021/jm049484q
• 作为产物：
  描述：

  (S)-N-Boc-吡咯烷-2-甲醛 N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨醛 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 异丙基氯化镁 、 四丁基碘化铵 、 potassium hydride 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 90.5h， 生成 2-{4-[1-[(2S)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-2-yl]-(1S)-hydroxymethyl]-3-isobutylpyridin-2-yloxy}acetamide
  参考文献：
  名称：

  基于吡啶支架的PLG三肽模拟物的设计，合成和评估。

  摘要：

  2,3,4-取代的吡啶衍生物已被鉴定为潜在的三肽模拟支架。支架的设计基于与天然三肽的构象和静电比较。该支架已用于Pro-Leu-Gly-NH2（PLG）模拟物的合成中。吡啶环的2位，3位和4位上的不同取代基分别通过Boc保护的氨基醛的芳族亲核取代反应，“卤素跳舞”反应和Grignard偶联引入。合成路线包括八个步骤，并以20％的总收率提供模拟物。使用基于细胞的分析（R-SAT分析）评估了基于吡啶的PLG模拟物增强多巴胺激动剂N-丙基阿扑吗啡（NPA）对人D2受体的最大响应的能力。发现该模拟物的剂量-响应曲线表现出下降阶段，类似于PLG。此外，模拟物比PLG更有效地增强了NPA反应。发现在10 nM浓度下最大响应为146％，而在相同浓度下PLG的最大响应为115％。有趣的是，通过分子建模的构象分析表明，吡啶模拟物不能采用II型β-转角构象，该构象以前曾被认为是PLG的生物活性构象。

  DOI：

  10.1021/jm049484q

文献信息

• Synthesis and evaluation of novel pyridine based PLG tripeptidomimetics
  作者：Stina Saitton、Andria L. Del Tredici、Maria Saxin、Tobias Stenström、Jan Kihlberg、Kristina Luthman

  DOI：10.1039/b718058f

  日期：——

  Analogues of the pyridine based PLG (Pro-Leu-Gly-NH2) peptidomimetic 1 were synthesized and evaluated as dopamine modulating agents. Modifications in the position corresponding to the leucine side chain in PLG afforded derivatives 2, 3 and 4, substituted with H, Me and Bn instead of the isobutyl group, respectively. Changes in the proline residue produced derivative 5, substituted with a symmetrical piperidine ring instead of the pyrrolidine ring and 6, in which the pyrrolidine ring is connected to the pyridine ring via a hydroxymethyl group instead of a keto function. The peptidomimetics were tested for their ability to enhance the maximal effect of N-propylapomorphine (NPA) at dopamine D2 receptors in the functional cell-based R-SAT assay. Compounds 2, 3, and 4, produced a statistically significant increase in the maximal NPA response at 10 nM (117 ± 6%, 118 ± 6%, and 116 ± 3%, respectively), which is similar to the effect of PLG in this assay, whereas 5 was able to potentiate the response to a similar extent at 1 nM concentration (115 ± 5%). All derivatives produced a bell-shaped dose–response curve and none of the compounds were active at the D2 receptor alone, which indicates that the mechanism behind the activity of both the pyridine based mimetics 1–6 and PLG is the same. Interestingly, L-Pro-D-Leu-Gly-NH2 was found to be more potent than PLG and produced a 119 ± 1% increase in the NPA response at 1 nM.

  我们合成了吡啶基 PLG（Pro-Leu-Gly-NH2）拟肽物 1 的类似物，并将其作为多巴胺调节剂进行了评估。对 PLG 中与亮氨酸侧链相对应的位置进行修改后，得到了分别用 H、Me 和 Bn 取代异丁基的衍生物 2、3 和 4。脯氨酸残基的变化产生了用对称哌啶环取代吡咯烷环的衍生物 5 和吡咯烷环通过羟甲基而不是酮基连接到吡啶环的衍生物 6。在基于功能细胞的 R-SAT 试验中，测试了拟肽物增强 N-丙基吗啡（NPA）对多巴胺 D2 受体最大作用的能力。化合物 2、3 和 4 在 10 nM 浓度下可显著提高 NPA 的最大反应（分别为 117 ± 6%、118 ± 6% 和 116 ± 3%），这与 PLG 在该试验中的效果相似，而化合物 5 在 1 nM 浓度下可在类似程度上增强 NPA 的反应（115 ± 5%）。所有衍生物都产生了钟形的剂量-反应曲线，没有一种化合物单独对 D2 受体有活性，这表明吡啶类拟效剂 1-6 和 PLG 的活性机制是相同的。有趣的是，L-Pro-D-Leu-Gly-NH2 比 PLG 更有效，在 1 nM 的剂量下，NPA 反应增加了 119 ± 1%。
• Design, Synthesis and Evaluation of a PLG Tripeptidomimetic Based on a Pyridine Scaffold
  作者：Stina Saitton、Andria L. Del Tredici、Nina Mohell、Roeland C. Vollinga、Dan Boström、Jan Kihlberg、Kristina Luthman

  DOI：10.1021/jm049484q

  日期：2004.12.1

  on conformational and electrostatic comparisons with a natural tripeptide. The scaffold has been used in the synthesis of a Pro-Leu-Gly-NH2 (PLG) mimetic. The different substituents in the 2-, 3-, and 4-positions of the pyridine ring were introduced via an aromatic nucleophilic substitution reaction, a "halogen-dancing" reaction, and a Grignard coupling of a Boc-protected amino aldehyde, respectively

  2,3,4-取代的吡啶衍生物已被鉴定为潜在的三肽模拟支架。支架的设计基于与天然三肽的构象和静电比较。该支架已用于Pro-Leu-Gly-NH2（PLG）模拟物的合成中。吡啶环的2位，3位和4位上的不同取代基分别通过Boc保护的氨基醛的芳族亲核取代反应，“卤素跳舞”反应和Grignard偶联引入。合成路线包括八个步骤，并以20％的总收率提供模拟物。使用基于细胞的分析（R-SAT分析）评估了基于吡啶的PLG模拟物增强多巴胺激动剂N-丙基阿扑吗啡（NPA）对人D2受体的最大响应的能力。发现该模拟物的剂量-响应曲线表现出下降阶段，类似于PLG。此外，模拟物比PLG更有效地增强了NPA反应。发现在10 nM浓度下最大响应为146％，而在相同浓度下PLG的最大响应为115％。有趣的是，通过分子建模的构象分析表明，吡啶模拟物不能采用II型β-转角构象，该构象以前曾被认为是PLG的生物活性构象。